他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李春香+孫雅月

【摘要】 通過分析1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）合并大量蛋白尿患者的病歷資料， 探討重癥SLE合并妊娠的合理用藥， 促使成功分娩方案的確立。在重癥SLE合并妊娠時， 可聯(lián)合他克莫司使用， 爭取成功分娩機(jī)會， 同時需重視小于胎齡兒的養(yǎng)護(hù)。

【關(guān)鍵詞】 他克莫司；重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡；妊娠

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.01.084

SLE是一種好發(fā)于育齡期女性、多系統(tǒng)受累、復(fù)雜的自身免疫性疾病[1]。隨著國家計(jì)劃生育政策的放開， 有生育愿望的患者越來越多， 對一些重癥SLE患者來說， 無論是對臨床治療方案的選擇還是患者妊娠意原的選擇都帶來挑戰(zhàn)。本文以1例重癥SLE合并妊娠予以他克莫司聯(lián)合激素治療后成功分娩為報告內(nèi)容， 復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)， 為重癥SLE合并妊娠患者達(dá)到有效治療， 促成成功分娩提供一種選擇。

1 臨床資料

患者女， 25歲， 因“反復(fù)皮膚紅斑4年余， 停經(jīng)16+周， 咳嗽3 d、發(fā)熱1 d”于2016年10月26入院。患者4年前無明顯誘因出現(xiàn)面部及四肢皮膚紅斑， 全身游走性關(guān)節(jié)痛， 曾至南京鼓樓醫(yī)院及本院多次就診， 確診SLE、狼瘡腎炎， 期間有2次不良妊娠結(jié)局， 其中最近一次為2015年1月因孕37周死胎予引產(chǎn)， 同時因患者有腎功能不全、大量蛋白尿、心功能不全， 予血液透析及濾過， 同時聯(lián)合激素及環(huán)磷酰胺治療， 后病情漸好轉(zhuǎn)予停血液透析。后自行于當(dāng)?shù)乜诜に?、硫酸羥氯喹等治療。近3 d受涼后出現(xiàn)咳嗽， 以干咳為主， 伴有鼻塞及肌肉酸痛不適， 初未予重視， 今自覺發(fā)熱， 隨來門診就診， 行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能檢查均有異常， 為進(jìn)一步診治收入院。目前停經(jīng)16+周。入院后查體：血壓155/106 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa）， 全身可見大小不等的紅斑， 扁桃體Ⅱ度腫大， 雙肺呼吸音粗， 可聞及啰音， 顏面浮腫， 雙下肢凹陷性水腫。入院后查：血常規(guī)：白細(xì)胞17.7×109/L， 中性粒細(xì)胞15.7×109/L， 紅細(xì)胞3.87×1012/L， 血紅蛋白120.0 g/L， 血小板200.0×109/L；肝、腎功能：總蛋白20.7 g/L， 白蛋白20.7 g/L， 球蛋白17.8 g/L， 尿素7.68 mmol/L， 尿酸452.0 μmol/L；尿常規(guī)：尿蛋白3+， 血漿D-D二聚體3461 μg/L；血沉48 mm/h；24 h尿蛋白20.73 g；彩超：雙側(cè)胸腔積液。因大量蛋白尿、嚴(yán)重低蛋白血癥、高凝狀態(tài)， 治療上就是否繼續(xù)妊娠進(jìn)入兩難境地?；颊咭蛟袃纱瘟鳟a(chǎn)病史強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠， 后予抗感染治療， 體溫控制穩(wěn)定后繼予強(qiáng)的松30 mg q.d.， 硫酸羥氯喹0.2 g b.i.d.， 他克莫司2 mg q.d.， 同時予低分子肝素鈣抗凝、降壓、補(bǔ)鈣， 補(bǔ)充人血白蛋白等綜合治療， 期間繼發(fā)全身皮膚病毒感染， 孕29+2周出現(xiàn)陰道出血， 予終止妊娠剖宮產(chǎn)出一體重1.1 kg活女嬰， 后經(jīng)兒科重癥監(jiān)護(hù)治療， 出生后25 d體重增至2.2 kg， 目前發(fā)育良好?；颊呷杂械鞍啄?， 但尿蛋白定量較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

SLE本身對女性的生育能力無影響， 也不是生育的絕對禁忌證， 但對妊娠的過程和結(jié)局有較大的影響。妊娠時機(jī)的選擇也因人而宜。目前比較公認(rèn)的SLE合并妊娠及狼瘡腎炎合并妊娠時機(jī)的選擇需同時滿足以下條件。①病情控制穩(wěn)定至少6個月， 最好>1年， 不合并腎臟、心臟、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器損害；②服用糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于醋酸潑尼松的量）低于10～15 mg/d[2]；③停用細(xì)胞毒性藥物或免疫抑制劑， 如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等至少>6個月[3]。歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟指南指出狼瘡腎炎合并妊娠時， 病情處于穩(wěn)定期， 肌酐清除率>50 ml/min、尿蛋白/尿肌酐比值<50 mg/mmol 持續(xù)6個月及24 h 尿蛋白≤3 g的患者可考慮妊娠， 妊娠相對安全[4]。該患者不論從SLE合并妊娠時機(jī)的選擇還是合并狼瘡腎炎的指南推薦， 都不適合妊娠， 因其有2次不良妊娠病史， 有強(qiáng)烈求子欲望， 在妊娠16+周、24 h尿蛋白定量20.73 g、嚴(yán)重低蛋白血癥的情況下， 患者及其家屬仍要求繼續(xù)妊娠， 這對醫(yī)床治療選擇帶來挑戰(zhàn)。

該患者目前存在的主要問題是狼瘡腎炎、大量蛋白尿、嚴(yán)重低蛋白血癥、雙側(cè)胸腔積液， 嚴(yán)重低蛋白血癥亦不利于胎兒發(fā)育。目前對于妊娠期狼瘡腎炎治療， 由于妊娠期的特殊性， 其治療方案亦是基于非妊娠期的治療的資料， 妊娠期的狼瘡腎炎治療目前尚無更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。妊娠期狼瘡腎炎目前首選應(yīng)用潑尼松、潑尼松龍， 由于胎盤可以產(chǎn)生11-β去氫酶， 其能夠?qū)娔崴裳趸癁闊o活性的11-酮基形式， 從而可以避免藥物本身對胎兒的不良影響[5]。但是該患者目前大量蛋白尿， 需長期大劑量應(yīng)用激素其本身并發(fā)癥亦不容忽視， 最佳治療選擇為聯(lián)合強(qiáng)有力的免疫抑制劑[6]。非妊娠期狼瘡腎炎常用免疫制劑進(jìn)行治療， 也因妊娠而禁忌。免疫制劑中已經(jīng)證實(shí)孕期使用硫酸羥氯喹安全且受益， 使用硫唑嘌呤認(rèn)為相對安全， 但二者治療作用相對較弱， 該患者聯(lián)合兩種藥應(yīng)用， 仍不能很好控制病情， 其他免疫抑制劑目前文獻(xiàn)提示僅鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A和他克莫司孕期可以使用， 不會增加胎兒風(fēng)險[7-9]。環(huán)孢素A臨床應(yīng)用時間相對較長， 相對來說， 臨床經(jīng)驗(yàn)更多， 但由于該藥本身存在腎臟不良反應(yīng)及可能升高血壓， 而目前該患者已經(jīng)存在高血壓及腎臟損害， 亦不適合使用[10， 11]。據(jù)報道， 他克莫司在妊娠期應(yīng)用并不增加胎兒先天性疾病的發(fā)生風(fēng)險[12]。高麗霞等[13]首次在國內(nèi)報道使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療妊娠中晚期重癥SLE 并成功分娩病例， 他克莫司是通過抑制T細(xì)胞活化白細(xì)胞介素-2（IL-2） 轉(zhuǎn)錄和起免疫抑制作用 ， 鈣調(diào)磷酸酶通過足細(xì)胞上突觸極蛋白脫磷酸化引起足細(xì)胞的破壞， 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑則抑制足細(xì)胞的細(xì)胞骨架肌動蛋白上鈣調(diào)磷酸酶的活動， 從而恢復(fù)其正常結(jié)構(gòu)控制蛋白尿的產(chǎn)生。本例患者妊娠合并重度狼瘡腎炎， 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療后病情好轉(zhuǎn)并且安全生產(chǎn)， 提示妊娠期可應(yīng)用他克莫司治療狼瘡腎炎。征得患者同意， 在患者孕16+周予激素聯(lián)合他克莫司應(yīng)用， 治療期間胎兒發(fā)育良好， 未見先天性疾?。换颊咴?9+2周出現(xiàn)陰道出血， 先兆流產(chǎn)， 后及時終止妊娠， 剖宮產(chǎn)出一低體重（1.1 kg）兒， 后經(jīng)兒科治療發(fā)育良好， 本病例的治療為臨床使用他克莫司治療妊娠期SLE 患者提供了借鑒。同時亦要關(guān)注終止妊娠時機(jī)的選擇及重視小于胎齡兒的養(yǎng)護(hù)， 小于胎齡兒是指出生時體重少于同性別、同胎齡新生兒體重的第10 百分位數(shù)或低于平均體重2 個標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒[14]。當(dāng)胎兒生長環(huán)境惡劣， 危險超過早產(chǎn)對新生兒的影響時， 應(yīng)有計(jì)劃地干預(yù)性終止妊娠， 早產(chǎn)比自然分娩風(fēng)險要小[15]。亦要重視小于胎齡兒的養(yǎng)護(hù)， 需要多科齊心協(xié)力方能促成其健康成長。在SLE 患者合并妊娠時， 若病情嚴(yán)重， 需要聯(lián)合他克莫司治療， 征求家屬意見并簽署知情同意書后可以考慮使用， 妊娠期注意密切監(jiān)測患者血壓、D-二聚體、腎功能、病情控制情況和胎兒情況， 及時調(diào)整治療方案。endprint

參考文獻(xiàn)

[1] 寧軍. 免疫吸附聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效觀察. 中國全科醫(yī)學(xué)， 2012， 15（15）：1754-1756.

[2] 楊小蘭. 免疫吸附聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺及糖皮質(zhì)激素治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床觀察. 內(nèi)科， 2015， 10（5）：659-661.

[3] 胡煜琳， 劉代強(qiáng). 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果分析. 中國臨床醫(yī)生雜志， 2015， 43（2）：39-41.

[4] 李懿莎， 左曉霞， 溫艷芳. 環(huán)孢素A 治療妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡一例. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2011， 15（4）：285-286.

[5] Bar J， Stahl B， Hod M， et al. Is immunosuppression therapy in renal allograft recipients teratogenic？ A single-center experience. American Journal of Medical Genetics Part A， 2003， 116A（1）：31-36.

[6] 綦春蕾， 陳必良. 妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治. 中國婦幼健康研究， 2012， 23（4）：549-551.

[7] 張偉， 茹彤， 胡婭莉.正確認(rèn)識小于胎齡兒.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 17（7）：495-498.

[8] 豐有吉， 沈鏗. 婦產(chǎn)科學(xué).第2 版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2010：

104-107.

[9] 曹智君， 葉志中， 高建華， 等. 羥氯喹聯(lián)合六味地黃丸治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動合并妊娠患者療效觀察. 海南醫(yī)學(xué)， 2012， 23（7）：12-14.

[10] 刁美霞. 潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察. 臨床研究， 2016， 24（3）：46-47.

[11] 鄭創(chuàng)史， 邱釗禹. 羥氯喹輔助治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可行性研究. 海峽藥學(xué)， 2015（8）：129-130.

[12] 劉曉燕， 李焱， 李沛穎. 潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠效果觀察. 人民軍醫(yī)， 2015（6）：673-674.

[13] 高麗霞， 郭惠芳， 劉絮瑩， 等. 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療妊娠中晚期重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡一例. 中風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2015， 19（7）：481-483.

[14] 劉亞瓊， 王維俊. 潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察. 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)， 2013（7）：84-85.

[15] 魏菊屏， 郝殿晉， 樊欣娜. 羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林及潑尼松治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效分析. 河北醫(yī)藥， 2015， 37（15）：2297-2299.

[收稿日期：2017-09-26]endprint