優(yōu)甲樂治療妊娠合并甲減或亞臨床甲減期間治療劑量變化研究

李晏

【摘要】 目的：探討優(yōu)甲樂（L-T4）治療妊娠合并甲減或亞臨床甲減患者期間治療劑量的變化，為臨床應用的替代劑量提供數(shù)據(jù)基礎。方法：48例妊娠合并甲減或亞臨床甲減患者為觀察組，42例單胎妊娠無甲減或亞臨床甲減志愿者為對照組，從妊娠前、妊娠早期30～90 d、中期150～180 d、后期240～270 d、及分娩后90 d內幾個階段L-T4的實際治療劑量進行統(tǒng)計分析，化學發(fā)光免疫法測定不同妊娠階段血清中TSH水平，并觀察兩組研究對象甲狀腺家族史、妊娠期糖尿病、高血壓合并癥的發(fā)生情況，以及圍生產期結局相關情況。結果：觀察組妊娠前及分娩后TSH水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），妊娠期（妊娠早期、中期及晚期）與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組妊娠中、晚期與妊娠早期比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與妊娠前相比，妊娠早、中、晚期L-T4需求劑量顯著增加（P<0.05）；與妊娠早期相比，妊娠中、晚期L-T4劑量顯著增加（P<0.05）。觀察組甲狀腺相關疾病家族史發(fā)生明顯比對照組高，而觀察組經過L-T4劑量調節(jié)的治療在妊娠期間糖尿病發(fā)生及高血壓的發(fā)生與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），在圍生產期結局如早產發(fā)生情況、ICP發(fā)生率、貧血發(fā)生率、妊娠周數(shù)、出生兒體重方面與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：甲減患者妊娠期間要在基礎治療劑量上隨著妊娠期的增加逐步增加L-T4的用量，分娩后所需藥量逐步下降，至3個月后恢復到妊娠前水平。

【關鍵詞】 優(yōu)甲樂； 妊娠合并甲減； 妊娠合并亞臨床甲減； 治療劑量； TSH

【Abstract】 Objective：To investigate hypothyroidism during the pregnant of woman with dosage changes of Euthyrox，then in order to provide data foundation for alternative dose of clinical application.Method：48 pregnant patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism were chosen as the observation group， while 42 cases with pregnant alone were chosen as the control group，the dose of Euthyrox before pregnancy，early pregnancy 30-90 d，medium-term pregnancy 150-180 d， and late pregnancy 240-270 d and within 90 d after childbirth were recorded and analyzed statistically.The levels of TSH in serum were determined by CLIA （cheniluminescence immunoassay）.The two groups of patients with thyroid gland family history，gestational diabetes mellitus，hypertension complications， as well as perinatal outcomes were observed.Result：There was no significant statistic difference in the TSH level between before pregnancy and after delivery in the observation group compared with the control group（P>0.05），and the TSH level of the pregnancy （early pregnancy，middle and late pregnancy） had significant difference compared with the control group（P<0.05）.The TSH level of the observation group in the middle and late pregnancy had significant difference compared with early pregnancy（P<0.05）.Compared to the observation group before pregnancy，the dose of Euthyrox was significantly higher in the early，medium and late pregnancy（P<0.05）.Compared to the early pregnancy in observation，the dose of Euthyrox was significantly higher in the medium and late pregnancy（P<0.05）.The family history of thyroid related disease in the observation group was significantly higher than the control group.After the Euthyrox therapy of dose adjustment，the incidence of diabetes and hypertension in the observation group had no significant differences in pregnancy compared to the control group（P>0.05）.There were no significant differences in the perinatal outcomes such as preterm birth incidence，the incidence of ICP，the incidence of anemia，gestational weeks and birth weight between the observation group and the control group（P>0.05）.Conclusion：The required amount of Euthyrox is increased gradually in the patients of hypothyroidism during pregnancy while the required amount is declined after childbirth and recovers to the progestational level three months later.endprint

【Key words】 Euthyrox； Hypothyroidism during the pregnant； Subclinical hypothyroidism during the pregnant； Therapeutic dose； TSH

First-authors address：Maternal and Child Health Care Hospital of Nantong，Nantong 226000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.008

甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減），是由于甲狀腺激素合成減少，生物效應不足或缺乏引起的甲狀腺功能減退性疾病。甲減可導致人體發(fā)育遲緩，代謝異常，記憶力明顯減退，妊娠合并甲減或亞臨床甲減可影響胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育從而影響智力發(fā)育。妊娠期甲狀腺疾病已經成為內分泌領域及婦產科的一個研究熱點，國外的流行病學研究結果顯示，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（簡稱亞臨床甲減）的發(fā)生率為2.2%～2.3%，而我國的發(fā)生率更高為5.32%[1-3]。妊娠期的不同階段，當母體缺乏足夠的甲狀腺素，出現(xiàn)臨床型甲減、亞臨床型甲減時均會對母體及胎兒的健康及發(fā)育狀況帶來不良影響。妊娠合并甲減患者產生子癇、妊娠期高血壓及其他并發(fā)癥的機率明顯高于正常孕婦[4]。而胎兒更因母體甲狀腺激素供應不足，在后期的成長過程中，智力發(fā)育及運動技能的發(fā)育出現(xiàn)顯著低于正常妊娠分娩胎兒的現(xiàn)象[5]。優(yōu)甲樂（L-T4）為人工合成的左甲狀腺素鈉，在人體內藥效持久，半衰期長，成為目前在臨床上用于妊娠期甲減治療的首要藥物[6]。文獻[7]顯示，甲減患者妊娠期間L-T4的替代治療劑量需增加30%～50%，隨著胎兒的生長，不同妊娠階段L-T4治療劑量應根據(jù)母體甲狀腺激素水平的變化而作出調整。目前關于不同妊娠期間L-T4的使用劑量報道不多，本研究著重于對妊娠期不同階段合并甲減或亞臨床甲減的患者，使用L-T4替代治療劑量的變化進行研究，以期為臨床妊娠合并甲減或亞臨床甲減患者不同妊娠階段更合理的用藥提供數(shù)據(jù)基礎，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月-2016年8月在本院（內分泌科門診、助孕中心、婦保門診、婦產科門診）就診或行孕期體檢篩查的妊娠者90例，年齡20～35歲，平均（27.84±2.31）歲，孕30～49 d，平均（38.0±7.2）d。其中妊娠合并甲減或亞臨床甲減的孕婦48例為觀察組，妊娠但無甲減或亞臨床甲減的孕婦42例為對照組。診斷標準參照中國人民衛(wèi)生出版社《內科學》及2011年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）編著的《妊娠期及產后甲狀腺疾病診斷及治療指南》制定，（1）原發(fā)性甲減的診斷：①甲減的癥狀和體征；②實驗室檢查血清促甲狀腺激素（TSH）增高，游離甲狀腺素（FT4）減低；③行TPOAb、TGAb等抗體檢查，若陽性，可考慮為自身免疫性甲狀腺炎。（2）ATA推薦的妊娠期臨床甲減及亞臨床甲減的實驗室診斷標準：①TSH水平升高（>2.5 mIU/L），伴有FT4水平下降，診斷臨床甲減；②如果TSH≥10 mIU/L，無論FT4水平如何，也考慮臨床甲減；③亞臨床甲減：TSH在2.5～10 mIU/L，F(xiàn)T4正常。納入標準：（1）觀察組，①由診斷標準為妊娠合并甲減或亞臨床甲減者；②L-T4作為唯一甲狀腺激素補充替代藥物；③單胎妊娠。（2）對照組，①經檢測診斷未發(fā)現(xiàn)甲減或亞臨床甲減；②單胎妊娠。觀察組應用L-T4進行替代治療，所有研究對象否認既往有甲狀腺疾病史及其他自身免疫性疾病史，無其他重大疾病史，且均為單胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組患者均服用L-T4，根據(jù)不同患者TSH檢測的結果制定初次服用L-T4的劑量[8]，起始劑量設定為：TSH水平為2.5～5.0 mIU/L

的患者，使用L-T4 50 μg/d替代；TSH水平為5.0～8.0 mIU/L的患者，使用L-T4 75 μg/d；TSH水平為8.0～17.2 mIU/L的患者，使用L-T4 100 μg/d。服藥后15 d檢測一次TSH水平，并根據(jù)檢測結果按上述方案調整服用L-T4的劑量，記錄TSH達標后L-T4所需劑量，TSH達標后30 d再檢測一次，保證妊娠患者TSH范圍均在治療目標的參考值范圍之內。根據(jù)患者的不同妊娠期，TSH的檢測次數(shù)由4～8次不等。治療目標：根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會2011年指南推薦，妊娠合并甲減或亞臨床甲減的患者妊娠期TSH水平控制目標：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L[9]。

1.2.2 血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、FT4、TSH的測定 無菌環(huán)境，無菌操作，采集患者妊娠早期30～90 d，妊娠中期150～180 d，妊娠后期240～270 d，及分娩后90 d內的空腹靜脈血5 mL，離心并收集血清，測定血清FT3、FT4、TSH的水平，采用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800型全自動免疫分析系統(tǒng)儀測定。所有試劑盒均購于貝克曼庫爾特中國有限公司，所有操作均嚴格按試劑盒說明步驟操作。

1.3 檢測標準 本院檢驗科甲狀腺功能指標的正常范圍：TSH為0.34～5.60 mIU/L，F(xiàn)T3為2.14～4.21 pg/mL，F(xiàn)T4為0.58～1.64 ng/dL。

1.4 觀察指標 了解并觀察兩組研究對象甲狀腺家族史、妊娠期糖尿病、高血壓合并癥的發(fā)生情況，以及圍生期結局相關情況，如貧血發(fā)生率、ICP發(fā)生率、早產發(fā)生情況、結束妊娠周數(shù)、出生兒體重等。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 11.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（x±s），多組間比較采用S-N-K（Student Newman-Keuls）檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。endprint

2 結果

2.1 觀察組不同妊娠階段與對照組TSH水平比較 觀察組妊娠前及分娩后TSH水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），妊娠期（妊娠早期、中期及晚期）與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組妊娠中期及晚期與妊娠早期比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 觀察組不同妊娠階段L-T4需求劑量比較 與妊娠前相比，妊娠早、中、晚期L-T4需求劑量顯著增加（P<0.05）；與妊娠早期相比，妊娠中、晚期L-T4劑量顯著增加（P<0.05）；分娩后L-T4用量與妊娠前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組研究對象甲狀腺家族史、妊娠期糖尿病、高血壓合并癥的發(fā)生情況比較 觀察組甲狀腺相關疾病家族史發(fā)生率明顯比對照組高，而觀察組經過L-T4治療在妊娠期糖尿病及高血壓的發(fā)生率上與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組研究對象的圍生期結局相關情況比較 經過本研究的L-T4劑量調節(jié)方案治療后，觀察組在圍生期結局如貧血發(fā)生率、ICP發(fā)生率、早產發(fā)生情況、結束妊娠周數(shù)、出生兒體重方面與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

在人體的生長發(fā)育過程中，甲狀腺激素有著十分關鍵的作用，且從胎兒時期就可見其重要性。胎兒時期攝取的甲狀腺激素不足，會導致胎兒腦部各個神經系統(tǒng)的發(fā)育出現(xiàn)不可逆的損害[10]，因此維持甲狀腺激素處于正常水平并發(fā)揮其應有的功能對人體不同階段均極為重要。甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減），屬于內分泌系統(tǒng)疾病，且女性患病幾率大于男性[11-12]，與年齡成正相關，甲減會引起患者血清中TSH升高。近年來，妊娠合并甲減及亞臨床甲減的發(fā)病率越來越高[13]，也越來越受到重視，且臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并甲減及亞臨床甲減可以顯著增加多種產科并發(fā)癥，比較常見的有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、自然流產等，使產婦及胎兒病死率增加[14-15]。本研究中發(fā)現(xiàn)妊娠合并甲減L-T4的使用劑量在妊娠的早、中、晚期均高于妊娠前，隨著TSH水平的增高，對L-T4的需求量也相應增加。

文獻[16-17]報道，妊娠合并甲減或亞甲減均可影響胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育，對胎兒長大后智力有顯著影響。甲減對胎兒神經系統(tǒng)的影響主要是通過影響胎兒甲狀腺功能而實現(xiàn)的，胎兒甲狀腺的功能主要受三方面調節(jié)：（1）母體下丘腦-垂體-甲狀腺（HTP）的變化；（2）胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺（HTP）的實際發(fā)育情況；（3）還受T4及一些藥物的轉運、代謝、排泄的影響。胎兒的甲狀腺從10～12周開始發(fā)育，同時開始合成T4，18～20周開始發(fā)揮作用。所以胎兒前20周甲狀腺激素（TH）主要由母體供給，如果母體TH分泌不足可對胎兒神經系統(tǒng)造成不可逆損害[18-19]。

血清TSH容易檢測，是判斷甲狀腺功能正常與否的最敏感指標[20]。血清TSH與妊娠母體血清中人絨毛膜促性腺激素（hCG）有著相同或相似的結構單位，妊娠早期母體血清hCG水平呈逐步上升趨勢，刺激TSH相關受體，使TH的生成相應增加，負反饋調節(jié)TSH的分泌。從妊娠中期開始，hCG水平逐漸降低，加之代謝增強，TH生成不足以供應母體和胎兒的需求，TSH升高，因此，妊娠期間TSH的生成規(guī)律為：妊娠早期較低，從妊娠中期開始，TSH水平隨著孕周增加而增加。故在妊娠的不同時期，應根據(jù)母體的身體狀況及TSH水平的變化以及胎兒的需求相對應地調整L-T4的使用劑量，使得母體及胎兒能有充足但不過量的甲狀腺激素以保證生長發(fā)育及代謝吸收[21-22]。本研究中，對于不同妊娠期的患者，通過對TSH水平進行檢測，并根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會2011年指南推薦的妊娠期正常TSH參考區(qū)間，對L-T4的補充劑量進行調整，使母體TSH水平處于相應的正常范圍。本文研究結果顯示甲減患者妊娠期比妊娠前TSH水平顯著升高，對L-T4的需求劑量也顯著高于妊娠前，且與妊娠早期相比，妊娠中、晚期對L-T4的需求劑量顯著高于妊娠早期。妊娠期平均每15～30 d抽血檢查一次甲狀腺功能，根據(jù)實際TSH值調整用藥量，觀察組在妊娠期糖尿病及高血壓的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），在圍生期結局如早產發(fā)生情況、ICP發(fā)生率、貧血發(fā)生率、妊娠周數(shù)、出生兒體重方面與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。調查回訪結果顯示所有人均無其他妊娠并發(fā)癥發(fā)生，且胎兒均足月，所產胎兒無甲減發(fā)生。在使用L-T4治療的整個過程中，為保證L-T4的吸收以及避免TSH水平出現(xiàn)大范圍的波動，囑咐患者應做到清晨空腹頓服，與妊娠期的鐵、鈣、維生素等補充劑的服用應至少間隔2 h以上，同時給予營養(yǎng)指導及注意事項管理。目前，關于不同妊娠期間L-T4的替代劑量應用未有統(tǒng)一的標準，本研究可為妊娠合并甲減或亞甲減患者的臨床應用L-T4的治療劑量提供數(shù)據(jù)基礎，具有一定的指導作用。

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