雙相情感障礙與單相抑郁癥患者之間的促炎細(xì)胞因子水平的比較分析

趙敏

【摘要】 目的：研究雙相情感障礙（BD）、單相抑郁（UD）、健康人群中促炎細(xì)胞因子可溶性白細(xì)胞介素-6受體（sIL-6R），1型可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNF-R1）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平差異，探討B(tài)D、UD的炎癥機制。方法：以初治BD患者30例、UD患者35例和正常對照（NC）30例為研究對象，ELISA檢測三組人群外周靜脈血中的sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1濃度，去除MADRS評分、YMRS評分、吸煙、合并癥和BMI混雜因素影響，多元回歸分析BD、UD患者中三種炎癥因子的水平差異。結(jié)果：BD組合并癥比例、吸煙比例、BMI均高于UD組（P=0.033、0.012、0.040）。BD組外周血中sIL-6R，sTNF-R1，MCP-1濃度均高于UD組（P=0.021、0.023、0.035）。有合并癥患者與無合并癥者比較，具有更高的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平（P=0.002、0.001、0.001）。BMI≥25 kg/m2患者的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平較BMI<25 kg/m2高（P=0.031、0.026、0.030）。去除混雜因素，多元回歸分析結(jié)果表明sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1水平在BD組和UD組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，0.006，0.012）。結(jié)論：BD組sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平較UD組高，這表明BD中可能存在更嚴(yán)重的炎癥失調(diào)。

【關(guān)鍵詞】 雙相情感障礙； 單相抑郁癥； 促炎細(xì)胞因子

【Abstract】 Objective：To investigate the level differences of pro-inflammatory cytokines including soluble interleukin-6 receptor（SIL-6R），soluble tumor necrosis factor receptor type 1 （sTNF-R1）， monocytechemotactic protein-1（MCP-1）among bipolar disorder （BD），unipolar depression （UD） and normal controls （NC）groups，to explore the inflammatory mechanism in BD and UD.Method：Study subjects were BD of 30 cases，UD of 35 cases and normal controls（NC）of 30 cases.Pro-inflammatory cytokines， including sIL-6R，sTNF-R1），MCP-1 were assessed in all subjects by enzyme-linkedimmunosorbent assays（ELISA）.The multiplevariant regression model was used to comparepro-inflammatory cytokines between BD and UD，while controlling for the confounding factors including MADRS scores，YMRS scores，smoking，medical comorbidity，and body mass index（BMI）.Result：The BD group had significantly higher smoking rate，more medical comorbidity，higher BMI than the UD group（P=0.033，0.012，0.040）.The levels of sIL-6R，sTNF-R1，and MCP-1 in BD group were significantly higher than the UD group（P=0.021，0.023，0.035）.Patients with comorbidities had higher levels of sIL-6R， sTNF-R1 and MCP-1（P=0.002，0.001，0.001）.The levels of sIL-6R，sTNF-R1 and MCP-1 in BMI≥25 kg/m2 group were higher than BMI <25 kg/m2 group（P=0.031，0.026，0.030）.Controlling for MADRS scores，YMRS scores， smoking， medical comorbidity， and BMI in the regression model，the results showed that the BD group had significantly higher levels of sIL-6R，sTNF-R1，and MCP-1 than the UD group（P=0.002，0.006，0.012）.Conclusion：Higher levels of sIL-6R，sTNF-R1，and MCP-1 were found in BD than in UD.These results may suggest a more severe in flammatory dysregulation in BD.

【Key words】 Bipolar disorder； Unipolar depressivedisorder； Pro-inflammatory cytokines

First-authors address：Baotou Sixth Hospital，Baotou 014040，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.006

促炎細(xì)胞因子是免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和涉及情緒、能量、活動控制途徑相互作用的介質(zhì)，越來越多被人們關(guān)注[1]。已證實，雙相情感障礙（BD）和單相抑郁癥（UD）與炎癥失調(diào)有關(guān)[2-3]。抑郁癥患者炎癥介質(zhì)表達(dá)增加，對抗抑郁藥物反應(yīng)較差，影響腦組織信號傳導(dǎo)模式、認(rèn)知，并產(chǎn)生一系列癥狀[1]。文獻(xiàn)[2-4]表明，炎癥反應(yīng)在BD早期即出現(xiàn)。BD和炎癥反應(yīng)通過共享遺傳多態(tài)性和基因表達(dá)相關(guān)聯(lián)。增加的促炎細(xì)胞因子和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞參與BD的病理生理學(xué)發(fā)生[2，5]。促炎細(xì)胞因子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元和傳導(dǎo)具有獨特的作用，涉及記憶和糖皮質(zhì)激素功能及控制信號介導(dǎo)[6-7]。許多研究發(fā)現(xiàn)UD、BD患者中可溶性白介素6受體（sIL-6R），1型可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNF-R1）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等促炎細(xì)胞因子的水平高于正常對照組（NC）[1，8]。一般而言，BD是比UD更為嚴(yán)重的情感障礙疾病，BD患者發(fā)病年齡早、病程長、易于復(fù)發(fā)、合并癥多，BD患者在神經(jīng)認(rèn)知功能，如執(zhí)行能力、記憶力、注意力、運動靈巧性、速度等方面更差[9]。這是否與BD中更嚴(yán)重的炎癥失調(diào)有關(guān)，研究較少且結(jié)果不一。文獻(xiàn)[3，10]比較了UD、BD、NC組中CRP、TNF-α和IL-6水平，結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。文獻(xiàn)[2，6]中CRP、sTNF-R1和IL-6的水平在三組人群中也沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。文獻(xiàn)[1]研究顯示，sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1三種促炎因子在UD、BD、NC組中比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），UD>BD>NC。肥胖與脂肪細(xì)胞中的慢性炎癥狀態(tài)和促炎細(xì)胞因子水平增高相關(guān)，因此BMI可能影響炎癥因子[11]。此外，可能影響促炎細(xì)胞因子水平因素還包括反應(yīng)病情的MADRS評分、YMRS評分、吸煙、合并癥等[1]。在多元回歸分析中，應(yīng)將這些作為混雜因素予以控制。在本研究中，筆者篩選了年齡和性別匹配的BD、UD患者和NC組人群，比較情感障礙疾病本身促炎細(xì)胞因子的水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年2月-2017年2月診斷為BD初治患者30例，年齡32～57歲；UD初治患者35例，年齡31～58歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：DSM-IV[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）DSM-IV診斷的其他精神病，精神發(fā)育遲滯，器質(zhì)性精神異常，精神類藥物治療史，藥物濫用及依賴史；（2）免疫抑制[1]。抑郁和躁狂癥狀嚴(yán)重程度由蒙哥馬利-阿斯伯抑郁量表（MADRS）和年輕躁狂評定量表（YMRS）進(jìn)行評估[5]。選取與兩組患者年齡、性別匹配的健康者為UC組，經(jīng)精神科醫(yī)生用迷你國際神經(jīng)精神科面試（MINI）排除精神疾病[12]。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書，無行為能力者由監(jiān)護(hù)人代簽。

1.2 方法 采用Elabscience公司的sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1 ELISA試劑盒。2%EDTA抗凝管抽取各組外周靜脈血2 mL×2管，離心8 min（3000 r/min），分離出血清，-80 ℃凍存。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察記錄各組人群的年齡，女性占比，吸煙者占比，體重（計算BMI），合并癥（心血管疾病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、胃炎、哮喘、慢性阻塞性肺病），MADRS評分，YMRS評分及sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計量資料以（x±s）表示，數(shù)值變量先進(jìn)行方差分析，方差齊時多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計量資料以率（%）表示，采用 字2檢驗；去除混雜因素，多元回歸分析BD和UD組炎癥因子的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BD、UD、NC組中各參數(shù)比較 年齡和性別匹配的三組合并癥比較，BD組明顯高于UD組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。三組的吸煙者所占比例、BMI、sIL-6R、sTNF-R1及MCP-1水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1，圖1。

2.2 三種因子在有無合并癥患者中的比較 有合并癥患者的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平較無合并癥患者水平高，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。因此，合并癥是促炎細(xì)胞因子水平的重要混雜因素。見表2。

2.3 不同BMI值對三種因子影響 以BMI=25 kg/m2

為界，考察BMI對促炎細(xì)胞因子的影響（含NC組），BMI≥25 kg/m2組的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平均高于BMI<25 kg/m2組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。因此，BMI是促炎細(xì)胞因子水平的重要混雜因素。見表3。

2.4 去除混雜因素后BD和UD間三種因子比較 將可能影響促炎細(xì)胞因子水平的MADRS評分、YMRS評分、吸煙、合并癥、BMI作為混雜因素去除，多元回歸分析結(jié)果表明：sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1在BD組和UD組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.90、12.36、9.265，P=0.002、0.006、0.012）。

3 討論

該研究結(jié)果表明，BD和UD患者的細(xì)胞因子水平明顯高于年齡和性別匹配的NC組，與之前的大量研究結(jié)果一致[13]，支持這兩種情感障礙疾病與炎癥失調(diào)有關(guān)系。更重要的是，筆者研究顯示，在控制了年齡、疾病嚴(yán)重程度、合并癥和BMI混雜因素后，BD患者的sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1水平高于UD患者，支持了BD可能與更嚴(yán)重的炎癥失調(diào)相關(guān)，這與文獻(xiàn)[1]大樣本研究結(jié)果一致。炎性細(xì)胞因子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元和神經(jīng)傳導(dǎo)具有獨特的作用，并可能改變單胺和谷氨酸神經(jīng)傳遞和成年海馬神經(jīng)發(fā)生[14-15]。需進(jìn)一步的研究來確定這些細(xì)胞因子是否可以是情感障礙疾病的生物標(biāo)志物，并探討細(xì)胞因子與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，及與認(rèn)知功能和神經(jīng)影像改變的關(guān)系。endprint

本研究還顯示，BD患者與UD患者相比，具有更高的合并癥發(fā)生率和更高的BMI，合并癥和肥胖都與高水平的促炎細(xì)胞因子有關(guān)[1]，顯示BD患者監(jiān)測體重的重要性，因為體重增加可能進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。最近的研究表明，重度抑郁癥中的肥胖患者易于發(fā)生雙相情感障礙[16]。雙相情感障礙和肥胖都表現(xiàn)為多個皮層和皮質(zhì)下腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能異常，這些腦區(qū)域會影響認(rèn)知和情感[17]。相互作用的生物網(wǎng)絡(luò)異常通過炎癥失調(diào)促成情緒障礙疾病和肥胖的共同發(fā)生[18]。肥胖并BD患者具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，更多的認(rèn)知功能障礙及自殺風(fēng)險[19-20]。

筆者的研究對象為未經(jīng)藥物治療的初治患者，目的是去除精神藥物對炎癥因子的影響，盡管有報道，精神藥物對炎癥因子無影響，但藥物對細(xì)胞因子的作用難以闡明。本試驗的研究對象數(shù)量較少，屬于小樣本研究，數(shù)據(jù)難免有抽樣誤差。

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