淺析藥物及藥物中間體合成工藝

＊王效杰

（1.滄州那瑞化學科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點實驗室 河北 061100）

藥物中間體屬于化工原料或者化工產(chǎn)品，主要用于藥品合成，有著十分重要的應用價值。藥物中間體合成工藝關乎藥物生產(chǎn)成本以及藥物的質量，因此應加強藥物中間體合成工藝的研究，推動藥物中間體合成工藝高效化的工業(yè)生產(chǎn)，同時降低成本提升收率。我國每年約需與化工配套的原料和中間體2000多種，需求量達250萬噸以上。經(jīng)過30多年的發(fā)展，我國醫(yī)藥生產(chǎn)所需的化工原料和中間體基本能夠配套，只有少部分需要進口。而且由于我國資源比較豐富，原材料價格較低，有許多中間體實現(xiàn)了大量出口。隨著醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，會不斷出現(xiàn)對醫(yī)藥中間體的新的需求，如氨曲南類中間體需求量逐漸增大。但這些新產(chǎn)品還未形成較大的市場需求，當前國內需求量比較大的醫(yī)藥中間體品種還是以氨噻肟酸、去甲氨噻肟酸及其衍生物等傳統(tǒng)系列產(chǎn)品為主。未來，應結合醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢，積極探索新型醫(yī)藥中間體合成工藝，在保證質量和作用的同時，降低成本，提升行業(yè)的國際競爭力。

本文結合幾種常見的藥物中間體，對合成工藝進行探究，同時結合相關案例對合成工藝的特點進行分析，希望對藥物中間體合成工藝的合理選擇有所幫助。

1.藥物中間體概述

藥物中間體是制藥的關鍵，因此針對藥物中間體的研究也是人們關注的焦點，世界各國紛紛加入到藥物中間體的研發(fā)之中，有力地推動了藥物中間體合成工藝的發(fā)展?；瘜W合成藥品不僅有著較高的醫(yī)療價值，同時也有著較高的經(jīng)濟價值，其產(chǎn)值占整個醫(yī)藥工業(yè)70%以上，并且其增長速度較快。藥物中間體有著種類繁多以及配套性強等方面的特點，雖然開發(fā)難度大，但是具有十分顯著的經(jīng)濟效益，同時市場需求量大，因此有著非常廣泛的開發(fā)前景[1]。我國在藥物中間體開發(fā)過程中也取得了顯著的成就，目前在藥物合成過程中所應用的中間體種類較多，如光學對應拆分體、頭孢菌類化合物、飽和環(huán)狀化合物及其衍生物等。藥物中間體是藥物生產(chǎn)的關鍵，關乎人們的健康，同時也是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎。藥物中間體的生產(chǎn)不僅工藝復雜，而且涉及到的種類繁多，同時藥物中間體合成工藝還具有較強的獨特性，工藝之間難以相互借鑒與融合。另外，藥物中間體合成工藝更新速度快，因此應加強對新合成工藝的研發(fā)，推動藥物中間體合成工藝的創(chuàng)新發(fā)展?？傮w而言，藥物中間體生產(chǎn)途徑主要可以分為3大類，即化學合成、天然提煉以及生物轉化，其中化學合成是最主要的生產(chǎn)途徑，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎。

有的藥物中間體應用范圍比較廣泛，通常會將這種藥物中間體稱為“共用中間體”，這種類型的中間體市場需求更為廣泛，但是我國目前針對此類中間體的合成技術水平相對不高，因此難以占領市場，未來應加強這方面的投入，提升研發(fā)力度，促進藥物中間體合成工藝的發(fā)展[2]。目前，擁有成熟合成工藝的中間體較多，因此均能夠進行大規(guī)模生產(chǎn)。與世界先進工藝相比，我國的藥物中間體合成工藝最大的不足體現(xiàn)在附加值不高，再加之化工原料成本的提升，進一步壓縮了利潤空間。針對這種情況，未來藥物中間體合成工藝的研發(fā)應注重從提升生產(chǎn)效率以及降低成本等方面入手，不斷擴大利潤空間，創(chuàng)造更大的經(jīng)濟效益，保障我國藥物中間體行業(yè)的健康發(fā)展。

未來，針對藥物中間體的合成，應向上下游延伸產(chǎn)業(yè)鏈向上延伸將自己使用的主要原料轉為自行生產(chǎn)，如生產(chǎn)氨噻肟酸的主要原料乙酰乙酸乙酯、生產(chǎn)三嗪環(huán)的甲基肼等。這樣可以進一步降低成本，同時對于一些特殊原料，可以起到避免關鍵原料壟斷的作用，同時還可以進一步提高產(chǎn)品的附加值。要加強技術改進，節(jié)約成本。醫(yī)藥中間體工藝路線長，反應步驟多，溶劑使用量大，技術改進潛力較大。例如在氨噻肟酸生產(chǎn)中使用液氯代替液溴、在三嗪環(huán)生產(chǎn)中使用硫氰酸銨代替硫氰酸鉀（鈉）等，對酯類產(chǎn)品水解生成的醇進行回收等。這些都是主要的藥物中間體合成工藝的發(fā)展方向。

2.藥物中間體合成工藝分析

（1）縮合技術。所謂縮合技術，是指將多個有機化合物分子合成新分子。新分子的合成需要相關反應來合成新分子。而對于藥物中間體合成而言，涉及到的反應主要有含活潑氫原子化合物與胺之間的反應以及含活潑氫原子化合物與甲醛之間的反應，另外，還會涉及到氨甲基化反應等。例如，通過α-氨甲基替代氫原子，借助這種反應可以生成β-氨基酮類化合物。這種方式主要用于合成雜環(huán)化合物類藥物中間體，在合成過程中，主要借助仲胺或者氨，所應用的醛則主要有芳香醛以及甲醛等。

（2）定向硝化技術。定向硝化技術也是重要的藥物中間體合成工藝之一，定向硝化技術是指借助非載體或者載體區(qū)域選擇性定向硝化，通過這種方式，能夠發(fā)揮對方向稠環(huán)異構體以及苯體之間的比例的作用。在定向硝化技術應用過程中，為了減少對環(huán)境造成的污染，保障藥物中間體合成產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，在定向硝化技術應用過程中，應更多的采用中性酸進行硝化反應[3]。應用中性酸，不僅可以減少藥物中間體合成過程中造成的環(huán)境污染，還有助于降低藥物中間體合成的成本，有助于提升中間體合成產(chǎn)業(yè)的效益。以撲熱息痛為例，在撲熱息痛生產(chǎn)制造過程中，需要借助氨基酚PAP中間體應用定向硝化技術來合成氨基酚PAP中間體。在實際的合成過程中，其原料主要為氯苯，然后對原料進行酸化和硝化處理可得到氨基酚PAP中間體。如果應用苯酚作為合成原料，則需要對苯酚進行硫化堿還原技術以及硝化技術進行處理，便可以得到氨基酚PAP中間體。撲熱息痛主要用于治療牙痛和感冒等病癥，因此用范圍較廣，這也使得氨基酚PAP合成技術應用十分廣泛，而定向硝化技術則在此過程中發(fā)揮了至關重要的作用。

（3）膜分離技術。膜分離技術是物理處理技術的主要形式之一，借助膜分離來獲得最終產(chǎn)品。膜分離技術在藥物中間體合成過程中的應用比較廣泛，借助膜分離技術可以實現(xiàn)濃縮中間體的目的，有助于提升產(chǎn)品純度，這對于保障藥品質量以及提升藥品治療效果等具有重要的意義。膜分離技術原理簡單，操作便捷，同時應用改技術還能更好的控制成本，以此膜分離技術的應用前景十分廣泛，應用效果也比較理想。在中間體原料處理過程中，膜分離技術的作用非常顯著，例如，針對含鹽率為1%～25%的中間體原料進行處理便可以借助膜分離技術，注重含鹽率的中間體原料通常難以直接應用進行合成，因此需要先對其進行處理，降低其含鹽率，保證原材料符合藥物中間體合成需求。在膜分離技術應用過程中，主要借助超濾膜或者為濾膜進行分離，可以濾除溶液中的大分子顆粒以及膠體和有機物等。濾除雜質之后，再對原料液進行冷卻，將其溫度控制在10～25℃范圍內，然后再進行納濾恒容脫鹽，在此基礎上，再通過增壓處理，便可以實現(xiàn)除鹽以及濃縮的效果。在此過程中，要做好對有害物質的處理工作，避免對環(huán)境造成污染，同時還要注重對產(chǎn)生的有價值的物質進行回收。

（4）吉非替尼中間體合成工藝分析。吉非替尼是主要的抗癌藥物之一，屬于口服藥劑，其能夠起到抑制腫瘤生長以及加速腫瘤細胞凋亡的作用，在臨床中的應用比較廣泛，因此吉非替尼的市場需求加大，因此針對吉非替尼中間體的合成也受到人們的廣泛關注，并且針對吉非替尼中間體合成工藝的研究也在不斷深入。

①吉非替尼中間體合成路線。在吉非替尼中間體合成過程中，主要以藜蘆酸為原料，經(jīng)過硝化反應、還原反應、幻化反應、?；磻?，最終合成吉非替尼中間體合成。采用這種合成路線，不僅所應用到的原材料廣泛，而且其價格低廉，同時合成工藝簡單，操作便捷，在合成過程中對合成條件要求不高，因此更加便于控制合成過程。因此這種吉非替尼中間體合成路線適合工業(yè)化生產(chǎn)，有著十分廣泛的應用潛力。

②藥品和儀器。在吉非替尼中間體合成過程中，所應用到試劑和藥品包括藜蘆酸、吡啶、碳酸鉀、濃鹽酸、甲醇、蒸餾水、氫氧化鈉、濃硝酸、水合聯(lián)氨、乙二醇單甲醚、氫氧化鈉、硅膠板以及醋酸酐等。吉非替尼中間體合成過程中應用到的試劑和藥品其純度均為AR，并且均為市售藥品，因此來源廣泛，容易獲取。在吉非替尼中間體合成過程中所應用到的儀器主要包括ZF-20D型暗箱式紫外線分析儀、FA2104型電子天平、KQ3200型數(shù)控超聲波清洗器、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、DZF-6020型真空干燥箱、RE-2000A型旋轉蒸發(fā)儀以及SHZ-D（111）型循環(huán)水式真空泵等。

③反應機理與反應效果。首先，對于硝化反應而言，是吉非替尼中間體合成的主要環(huán)節(jié)之一，硝化反應主要影響因素為芳環(huán)上已經(jīng)連接的基團。如果芳環(huán)上連接有吸電子基團，在這種情況下，會導致芳環(huán)被鈍化，因此會導致硝化反應速度降低。如果芳環(huán)上連接有給電子基團，在這種情況下，能夠起到活化芳環(huán)的作用，進而促進硝化反應速度的提升。除此之外，硝化反應還會受到硝酸濃度的影響，如果硝酸的濃度較低，在這種情況下，也會使硝酰陽離子的濃度也隨之降低，這樣一來，必然會影響硝化反應速度。如果硝酸的濃度過低，則會導致反應無法進行。另外，硝化反應還會在一定程度上受到溫度的影響，這是因為消化反應過程中需要吸熱，如果周圍環(huán)境溫度過低，則必然會影響硝化反應速度。但是溫度過高也不利于硝化反應，這是因為在溫度過高的情況下會進一步加劇副反應，進而導致收率降低。因此在吉非替尼中間體合成時，涉及到的硝化反應則注重綜合把控各方面因素，保障硝化反應的效果。以藜蘆酸為材料來合成吉非替尼中間體，應使用濃硝酸為反應試劑，借助這種反應試劑可以使收率達到80%。而硝酸的濃度低于80%或者高于80%時，其反應收率都會下降。另外還要注重溫度控制，在硝化反應過程中，將投料溫度控制在8～10℃，將保溫溫度控制在10～15℃。另外還要注重控制硝化反應的時間，通過實驗證明，硝化反應時間如果低于1h，則會導致原料反應不充分，反之，如果反應時間過長，則會導致產(chǎn)生的雜質增多。以此應將反應實踐控制在1h左右。

其次，對于硝基還原反應而言，是指將硝基化合物還原成胺，硝基還原反應在藥物中間體合成過程中也有著十分廣泛的應用。硝基還原反應主要借助催化氫化法、金屬換元法以及金屬副氰化物還原法等。在吉非替尼中間體合成過程中，還要結合反應底物以及成本和技術形式等方面的因素，合理選擇反應條件，通過綜合對比，應用藜蘆酸合成吉非替尼中間體，應選擇鈀碳/水合肼的體系作為反應條件。在硝基還原反應過程中還要注重對反應溫度的控制，這是影響硝基反應速度以及收率的關鍵。如果反應溫度過低，則會導致反應速率也隨之降低，如果反應溫度過高，則容易發(fā)生沖料等問題，導致能量的浪費。經(jīng)過實驗檢測，應將硝基還原反應溫度控制在65℃。

最后，在吉非替尼中間體合成過程中，還要進行環(huán)化和酰化反應，最終得到目標化合物C11H10N2O4。采用該工藝合成吉非替尼中間體，不僅工藝簡單，而且能耗較低，同時由于原料廣泛，因此成本不高，該工藝適合在工業(yè)化生產(chǎn)中應用。

（5）帕博西尼母核中間體合成工藝。①帕博西尼母核中間體合成路線。在帕博西尼母核中間體合成過程中，所應用的原料主要為5-溴-2,4-二氯嘧啶。在合成過程中，首先將原料與環(huán)戊胺進行偶聯(lián)反應，在此基礎上在對溴取代的位置進行Heek偶聯(lián)反應，最后再進行脫水關環(huán)最終得到目標化合物。②帕博西尼母核中間體合成應用的試劑和藥品。帕博西尼母核中間體合成過程中，所應用到的試劑和藥品主要包括巴豆酸、三苯基膦、亞磷酸三乙酯、嗎啡啉、三乙烯二胺、醋酸鈀、N-甲基吡咯烷酮、污水硫酸鈉、N,N-二異丙基乙胺石油醚等。在合成過程中所應用到的藥品均為市售藥品，因此容易獲取。③反應機理和反應效果。首先，要進行嘧啶環(huán)的取代反應，通過環(huán)戊胺與5-溴-2,4-二氯嘧啶進行反應，在此過程中，應將三乙胺作為縛酸劑，同時注重把控反應溫度，如果反應溫度過高，在加入環(huán)戊胺時會導致內溫驟，產(chǎn)物也會成為油化物。經(jīng)過實驗表明，應將加料溫度控制在5℃，在這樣的溫度條件下，能夠保障產(chǎn)物成粉末狀析出。其次，進行Hcck偶聯(lián)反應。在反應過程中，所應用的催化劑為鈀，同時將三乙醇胺作為堿、配體以及溶劑。在Hcck偶聯(lián)反應過程中，同樣需要注重對溫度的把控，通常應將反應溫度控制在10℃，如果反應溫度低于100℃，則會導致原料不反應過程僅進行少量的轉化，嚴重影響反應收率。反之，如果反應溫度超過100℃，如反應溫度為110℃，則反應收率為72.3%，低于100℃時80.1%的反應收率。因此應將反應溫度控制在100℃。最后，需要進行分子內關環(huán)反應。應用醋酸酐作為溶劑反應，其反應收率可以達到86.6%，其收率較高，但是產(chǎn)物的年度較高，會給抽濾工作帶來更大的難度。與此同時，醋酸酐還具有較強的腐蝕性，并且醋酸酐還具有易燃的特點，會揮發(fā)出刺激性氣味。應用醋酸酐作為溶劑反應，不僅存在一定的安全風險，而且還容易造成環(huán)境污染。為解決這一問題，可以考慮醋酸酐只加入1.5當量，同時應用N-甲基吡咯烷酮，同時加入碳酸鉀的條件，同時將反應溫度控制在60℃，能夠更好的保證反應效果。

（6）其他技術。經(jīng)過多年的研發(fā)，目前藥物中間體合成技術種類較多，除了上文提及的縮合技術、定向硝化技術以及膜分離技術之外，還包括其他技術形式，如不對稱合成技術、控制氧化合成技術、高溫高壓合成技術以及氟化合成技術等。以控制氧化合成技術為例，這種技術形式在藥物中間體合成過程中的應用也比較廣泛。該工藝主要用于合成芳香醛中間體的合成。在技術應用過程中，應注重合成控制，避免出現(xiàn)過度氧化的現(xiàn)象，確保芳香醛中間體的合成效果[4]。再以氟化合成技術為例，這種技術形式主要用于合成氟化物類中間體，因此對這種技術形式的應用也比較廣泛。對于不對稱合成技術而言，該技術主要用于合成手性藥物中間體。在手性藥物中間體合成過程中，應用該技術需要借助高效催化劑，通過高效催化劑來促進縮合反應不對稱還原反應，確保中間體合成效果。不對稱還原合成技術涉及到的領域較廣，因此應用也比較廣泛。例如，在不對稱合成技術應用過程中可以借助生物催化的方式，生物催化也能實現(xiàn)不對稱還原，其選用的催化劑包括生物酶等，借助生物酶能夠起到促進水解、促進還原以及促進氧化等方面的作用。

3.結束語

中間體是制藥的中間產(chǎn)物，中間體的合成關乎著制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，同時也是影響藥品質量和療效的關鍵。因此應積極探索藥物中間體合成工藝，提升藥物中間體合成效率，為藥物生產(chǎn)奠定基礎。隨著人民生活水平的不斷提高、藥品的不斷更新?lián)Q代，對中間體的需求越來越大。因此應進一步加大科研、開發(fā)工作力度，自主研究和開發(fā)、投產(chǎn)的藥物中間體，推動我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。