3D打印技術(shù)在骨科中的應(yīng)用進(jìn)展

李慧英，杜立龍

3D打印技術(shù)，又稱增材制造、快速原型技術(shù)［1］。20多年前首次提出3D打印時(shí)，3D打印被認(rèn)為價(jià)格昂貴且無(wú)法實(shí)現(xiàn)，難以臨床應(yīng)用［2］。隨著打印技術(shù)和打印墨水的發(fā)展成熟，3D打印取得了突破性的進(jìn)展。目前主要的3D打印成型原理包括：激光燒結(jié)、熔融沉積成型、光固化成型、選區(qū)熔化、生物打印等［3-4］。材料墨水是3D打印技術(shù)的核心之一，應(yīng)用較多的有金屬、陶瓷、聚合物、天然材料甚至細(xì)胞等［4-6］。3D打印技術(shù)可以自動(dòng)、快速、直接地將計(jì)算機(jī)中的三維設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化為實(shí)物模型，具有個(gè)性化精準(zhǔn)定制、復(fù)雜制造、節(jié)省材料、減少制造時(shí)長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)［7］。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)數(shù)字成像技術(shù)和圖像處理技術(shù)的提高，3D打印技術(shù)可通過(guò)分析患者的影像學(xué)資料（CT/MRI）進(jìn)行三維建模，設(shè)計(jì)處理后獲得3D模型，導(dǎo)入打印機(jī)獲得相關(guān)產(chǎn)品［8］，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是在骨科領(lǐng)域［9-10］。全球幾大著名骨科器械制造商陸續(xù)推出了3D打印產(chǎn)品，市場(chǎng)規(guī)模迅猛增長(zhǎng)。目前在骨科領(lǐng)域主要應(yīng)用包括：（1）打印實(shí)物模型。（2）打印手術(shù)導(dǎo)向模板。（3）打印內(nèi)植物和假體。（4）打印骨科康復(fù)器械。（5）骨肌組織工程。本文從上述5個(gè)方面就3D打印技術(shù)在骨科應(yīng)用的前沿做一綜述。

1 制作術(shù)前實(shí)物模型

骨科疾病制定手術(shù)方案一般通過(guò)分析X線片、CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果來(lái)了解患者解剖結(jié)構(gòu)，通常獲得的是二維信息，缺乏立體的視觸感。將CT掃描數(shù)據(jù)重建成3D模型，然后輸入3D打印機(jī)制作1∶1實(shí)物模型，可更直觀形象地顯示患者特定的病變情況，進(jìn)行病狀重現(xiàn)，幫助醫(yī)生與患者及家屬交流，為患者和醫(yī)生提供觸覺(jué)與視覺(jué)上的體驗(yàn)；并且打印的病例模型可用于術(shù)前演練和方案制定，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、精準(zhǔn)醫(yī)療模式，應(yīng)用前景廣闊。目前3D打印模型在復(fù)雜的骨折、脊柱畸形、骨腫瘤等疾病方面應(yīng)用較多。Xiao等［11］報(bào)道了5例頸部惡性骨腫瘤的患者在3D打印模型輔助下行一期頸椎后前聯(lián)合入路腫瘤整塊切除手術(shù)治療的安全可行性，認(rèn)為術(shù)前3D打印實(shí)物模型可以更好地了解腫瘤范圍、形態(tài)及與周圍結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，有助于規(guī)劃手術(shù)過(guò)程。Wu等［12］報(bào)道了9例陳舊性骨盆骨折患者的資料，根據(jù)術(shù)前CT掃描打印患者個(gè)性化骨盆骨折模型，用克氏針在模型上模擬骨折截骨、復(fù)位、固定方案，有助于手術(shù)醫(yī)生了解復(fù)雜骨盆骨折畸形變化，制定手術(shù)方案，通過(guò)仿真模擬手術(shù)了解手術(shù)方案的可行性，縮短手術(shù)時(shí)間，改善骨折復(fù)位和固定，提高患者的手術(shù)效果。

為指導(dǎo)、規(guī)范3D打印骨科模型在臨床的應(yīng)用，2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定了3D打印骨科模型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)［13］，明確指出了模型制備的流程、要求、質(zhì)控環(huán)節(jié)和技術(shù)規(guī)范，以確保3D打印骨科模型的生物安全性與臨床應(yīng)用效果，為臨床醫(yī)生提供技術(shù)指導(dǎo)。這是我國(guó)3D打印在骨科應(yīng)用中的首個(gè)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，也預(yù)示著對(duì)3D打印相關(guān)產(chǎn)品的重視。

2 打印手術(shù)導(dǎo)向模板

傳統(tǒng)的骨科手術(shù)螺釘置入、截骨過(guò)程中，為了確保準(zhǔn)確性和避免損傷周圍神經(jīng)、血管、器官等重要結(jié)構(gòu)，往往需要依賴術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)以及術(shù)中多次透視螺釘位置，造成手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、螺釘松動(dòng)失效的風(fēng)險(xiǎn)。3D打印手術(shù)可以基于患者術(shù)前CT資料進(jìn)行三維重建，確定手術(shù)進(jìn)針點(diǎn)、方向和深度，設(shè)計(jì)個(gè)性化的手術(shù)導(dǎo)板，術(shù)中按導(dǎo)板方向直接置釘，可大大簡(jiǎn)化手術(shù)操作，提高手術(shù)精度和效率。劉毅等［14］回顧性分析了5例采用3D打印導(dǎo)板技術(shù)輔助骨盆骶髂關(guān)節(jié)螺釘置入的患者資料，結(jié)果顯示其可簡(jiǎn)化傳統(tǒng)的置釘程序，具有微創(chuàng)、減少射線暴露、療效確切的優(yōu)勢(shì)。上頸椎手術(shù)螺釘置入過(guò)程難度較高、風(fēng)險(xiǎn)較大，可能損傷椎動(dòng)脈、脊髓和神經(jīng)等，Sugawara等［15］利用3D打印技術(shù)個(gè)性化設(shè)計(jì)并制備了C1側(cè)塊螺釘、C2椎弓根螺釘、C2椎板螺釘導(dǎo)板，為12例患者共置入48枚螺釘，術(shù)中置釘過(guò)程順利；與術(shù)前計(jì)劃的螺釘軌跡相比，平均偏離距離只有（0.70±0.42）mm，提高了手術(shù)效率、減少了射線暴露時(shí)間。目前3D打印手術(shù)導(dǎo)板已廣泛用于輔助脊柱、關(guān)節(jié)、復(fù)雜骨折的置釘過(guò)程，可顯著提高手術(shù)精度和效率。

3 打印內(nèi)植物和假體

創(chuàng)傷、腫瘤、炎癥、退變等疾病引起的骨、軟骨組織缺損、畸形常需要假體或者骨移植進(jìn)行修復(fù)重建。傳統(tǒng)的內(nèi)植物通常是工廠按流程批量生產(chǎn)的通用假體，型號(hào)和樣式難以滿足所有患者需求，尤其是對(duì)于行腫瘤切除和矯形手術(shù)者，而骨移植則會(huì)發(fā)生骨吸收和供區(qū)相關(guān)并發(fā)癥。3D打印技術(shù)可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化定制內(nèi)植物，能夠更準(zhǔn)確地適應(yīng)病變?nèi)睋p部位。Wang等［16］采用個(gè)性化設(shè)計(jì)的3D打印假體對(duì)11例因髖臼惡性腫瘤行整塊切除術(shù)后進(jìn)行重建，術(shù)后患者功能恢復(fù)較好，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。Mobbs等［17］報(bào)道了1例因先天性腰5半椎體導(dǎo)致的節(jié)段性后凸畸形，出現(xiàn)腰痛及下肢癥狀，嚴(yán)重影響工作和生活，由于傳統(tǒng)的市售假體無(wú)法提供患者解剖結(jié)構(gòu)支撐，因此采用3D打印技術(shù)個(gè)性化設(shè)計(jì)并制備所需結(jié)構(gòu)的鈦合金假體，避免了取肋骨或者髂骨移植及術(shù)中將其修整為所需形狀的過(guò)程，縮短了手術(shù)時(shí)間，降低了手術(shù)復(fù)雜程度；術(shù)后隨訪12個(gè)月顯示骨性融合，無(wú)內(nèi)植物相關(guān)并發(fā)癥。

更重要的是，3D打印可制備具有高度連通的三維多孔結(jié)構(gòu)，模擬天然骨小梁微觀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞與假體融合，骨組織替代，并且改善假體與骨界面的整合，延長(zhǎng)內(nèi)植物使用壽命。這是傳統(tǒng)實(shí)心內(nèi)植物所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。Wei等［18］報(bào)道了1例62歲復(fù)發(fā)性骶骨脊索瘤患者行后路一期整塊骶骨腫瘤切除術(shù)，根據(jù)患者術(shù)前CT資料定制3D打印的骶骨假體并進(jìn)行重建，3D打印假體的多孔結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)，增強(qiáng)穩(wěn)定性，術(shù)后1年患者可短距離行走，無(wú)疼痛和失穩(wěn)癥狀。美國(guó)史塞克公司采用AMagine 3D打印技術(shù)制備的新型鈦合金腰椎椎間融合器獲得了美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，該椎間融合器為三維多孔鈦合金材料，有利于骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，促進(jìn)骨組織與假體的融合。

目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了市場(chǎng)上可用的100多件3D打印產(chǎn)品。截止目前國(guó)內(nèi)僅有4款產(chǎn)品獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)使用，分別是3D打印人工髖關(guān)節(jié)（髖臼杯）、人工椎體、椎間融合器、硬腦（脊）膜補(bǔ)片，其中3款是骨科內(nèi)植物。2015年7月，由北京大學(xué)第三醫(yī)院劉忠軍團(tuán)隊(duì)和北京愛(ài)康醫(yī)療合作研制的3D打印人工髖關(guān)節(jié)（髖臼杯）獲得了CFDA的注冊(cè)批準(zhǔn)，是我國(guó)首個(gè)3D打印內(nèi)植物，具有里程碑意義［19］。2016年，劉忠軍團(tuán)隊(duì)另一個(gè)3D打印產(chǎn)品，全球首個(gè)3D打印人工椎體獲CFDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著我國(guó)在3D打印植入物領(lǐng)域居世界領(lǐng)先水平。為了滿足和監(jiān)管日益增加的3D打印產(chǎn)品需求和應(yīng)用，2017年12月美國(guó)FDA發(fā)布了3D打印醫(yī)療產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)，為制造商開(kāi)發(fā)3D打印產(chǎn)品提供全面的技術(shù)建議和要求［20］，這將有利于FDA進(jìn)一步制定3D打印監(jiān)管框架和政策，促進(jìn)基于3D打印技術(shù)的醫(yī)療產(chǎn)品安全有效發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于3D打印醫(yī)療產(chǎn)品技術(shù)指南。

4 打印骨科康復(fù)器械

傳統(tǒng)方法制備的骨科康復(fù)器具很難滿足患者個(gè)體化的需求，影響佩戴的舒適度甚至康復(fù)效果。3D打印技術(shù)可實(shí)現(xiàn)不同年齡、不同身高、不同尺寸康復(fù)器的個(gè)性化定制，并精確模擬解剖結(jié)構(gòu)，更貼合人體，尤其是對(duì)于兒童患者因生長(zhǎng)導(dǎo)致的頻繁更換康復(fù)器具［21］。美國(guó)國(guó)家增材制造創(chuàng)新研究所（America Makes）開(kāi)發(fā)了一種增材制造設(shè)計(jì)的數(shù)字化流程，用來(lái)實(shí)現(xiàn)足踝矯形器個(gè)性化制造；該方法可明顯縮短矯形器制造時(shí)間，精確地復(fù)制患者踝關(guān)節(jié)和腳部解剖結(jié)構(gòu)，并可優(yōu)化材料強(qiáng)度和彈性，避免了傳統(tǒng)的石膏矯形器手工制作方法周期長(zhǎng)、解剖差異大的問(wèn)題。該團(tuán)隊(duì)將首先應(yīng)用3D打印的矯形器和假肢為美國(guó)退伍軍人服務(wù)。慕尼黑大學(xué)醫(yī)院的Mecuris開(kāi)發(fā)了一款名為nexStep的3D打印假肢，其具有優(yōu)越的強(qiáng)度和韌性，患者使用時(shí)間可超過(guò)3年，目前已獲得歐盟安全認(rèn)證（CE），并在市面上出售。個(gè)性化假肢和矯形器制造商UNYQ采用3D打印技術(shù)個(gè)性化制造了一款脊柱側(cè)彎矯形器，具有輕便、透氣的優(yōu)點(diǎn)；并在矯形器上配置安裝傳感器，可跟蹤在穿戴者身上檢測(cè)壓力變化情況，根據(jù)反饋情況進(jìn)行調(diào)整，為脊柱提供有效的矯形。另外還可打印個(gè)性化的骨折固定夾板，其多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可兼得足夠的力學(xué)強(qiáng)度和優(yōu)越的透氣性能，實(shí)現(xiàn)骨折的高度匹配固定；3D打印矯形鞋墊可個(gè)性化定制腳部形狀、受力情況來(lái)調(diào)節(jié)不同部位的材料厚度、軟硬程度等，解決腳部疼痛患者的困擾。由此可見(jiàn)，3D打印數(shù)字化制造的康復(fù)器具可大大提高設(shè)計(jì)的自由度和制造的靈活性，并精確復(fù)制患者解剖結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了舒適性和安全性，應(yīng)用前景廣闊。

5 骨科組織工程中的應(yīng)用

3D打印的導(dǎo)板、內(nèi)植物等局限于物理性的填充和修補(bǔ)，未能實(shí)現(xiàn)組織再生和功能恢復(fù)。而3D打印在骨科另外一個(gè)非常重要的應(yīng)用是構(gòu)建組織工程支架，屬于組織工程再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有望實(shí)現(xiàn)骨肌組織的再生修復(fù)。3D打印技術(shù)可采用聚合物材料、生物陶瓷、天然材料等生物活性材料，輕松實(shí)現(xiàn)復(fù)雜組織超微結(jié)構(gòu)的仿生構(gòu)建，并且可控制支架材料的力學(xué)性能、降解性能和內(nèi)部結(jié)構(gòu)（孔徑、孔隙率、連通度），為細(xì)胞提供合適的生長(zhǎng)微環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、血管化，最終促進(jìn)骨肌組織構(gòu)建，已廣泛應(yīng)用于骨、軟骨、神經(jīng)、肌腱、椎間盤的再生修復(fù)［22］。目前3D打印技術(shù)可做到單獨(dú)打印支架材料、單獨(dú)打印細(xì)胞、細(xì)胞和材料共同打印。北京大學(xué)敖英芳團(tuán)隊(duì)以絲素蛋白和明膠材料為墨水，采用3D打印技術(shù)構(gòu)建仿生軟骨支架，并對(duì)支架進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）特異性趨化肽功能修飾，可募集動(dòng)員體內(nèi)的干細(xì)胞參與修復(fù)兔關(guān)節(jié)軟骨損傷，取得了較好的結(jié)果［23］。日本的Yurie等［24］以人類纖維細(xì)胞為墨水，打印無(wú)支架材料的神經(jīng)微導(dǎo)管，可以促進(jìn)大鼠坐骨神經(jīng)缺損的再生。在細(xì)胞和材料共同打印方面，以日本Regenova 3D生物打印機(jī)為代表的3D打印技術(shù)可將細(xì)胞和生物材料復(fù)合作為生物打印墨水，實(shí)現(xiàn)支架材料和種子細(xì)胞的精確共沉積。國(guó)內(nèi)Zhai等［25］搭建了一種雙通道、常溫成型的3D打印系統(tǒng)，可雙通道交替打印高強(qiáng)度水凝膠/納米硅鎂鹽復(fù)合材料和透明質(zhì)酸包裹的成骨細(xì)胞，一步完成構(gòu)建帶有活細(xì)胞的人工骨組織，并通過(guò)控釋骨修復(fù)活性離子（鎂、硅）促進(jìn)細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)大鼠脛骨缺損的修復(fù)新生。不足的是，3D打印在骨肌組織工程中主要應(yīng)用于基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床應(yīng)用仍有較大距離。

6 瓶頸和未來(lái)

3D打印在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用仍處于起步階段，存在一些問(wèn)題：缺乏大樣本和長(zhǎng)時(shí)間隨訪數(shù)據(jù)；臨床植入材料要求較高，合適材料的選擇仍是限制因素；打印效率慢，耗時(shí)長(zhǎng)，難以滿足應(yīng)激情況；人體組織器官極其復(fù)雜，打印精度仍需提高；仍局限于修補(bǔ)、填充、重建等，未能實(shí)現(xiàn)組織的功能恢復(fù)；尚無(wú)健全的法律法規(guī)來(lái)明確監(jiān)管個(gè)性化3D打印產(chǎn)品及應(yīng)用。

未來(lái)關(guān)于3D打印金屬植入物的研發(fā)和應(yīng)用前景較樂(lè)觀，選擇更符合人體相容性、力學(xué)性能和可生物降解性的材料墨汁是研究方向。三維組裝活細(xì)胞和材料的生物打印技術(shù)，構(gòu)建具有生物功能的組織和器官是研究熱點(diǎn)，打印具有感知外界刺激效應(yīng)的康復(fù)器具需進(jìn)一步突破。相信在不久的將來(lái)，隨著技術(shù)的不斷成熟和需求量的增加，必將會(huì)推動(dòng)政策法規(guī)的完善，來(lái)保護(hù)和支持3D打印技術(shù)的發(fā)展和探索。同時(shí)，隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”的邁進(jìn)，3D打印個(gè)性化定制必將扮演重要的角色，實(shí)現(xiàn)新的飛躍。