鹿瓜多肽致Kounis綜合征一例

王心慧，王明媚，衛(wèi)晉菲，李莎，許玉蓮

鹿瓜多肽主要成分為梅花鹿骨骼及甜瓜子提取物，因其不良反應(yīng)少見(jiàn)，目前廣泛用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥等的治療。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)1例患者使用鹿瓜多肽靜脈滴注后出現(xiàn)過(guò)敏性心肌缺血綜合征（Kounis綜合征），經(jīng)抗過(guò)敏及急性心肌缺血處理后痊愈出院，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 男，47歲，因多關(guān)節(jié)腫痛16年余、左膝腫痛2個(gè)月余，于2016年8月22日收入我院風(fēng)濕科。患者16年前飲酒后出現(xiàn)雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)發(fā)紅、腫脹、疼痛，伴有皮溫升高，夜間疼痛明顯，可自行緩解，未診治。后漸出現(xiàn)雙踝、雙膝關(guān)節(jié)游走性疼痛，性質(zhì)同前，可自行緩解，未診治。2個(gè)月前患者食肉湯后出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫痛，皮溫升高，活動(dòng)受限，就診于外院，多次行左膝關(guān)節(jié)穿刺術(shù)，穿刺液為淡黃色液體伴絮狀物，并注射曲安奈德2次，關(guān)節(jié)穿刺后積液減少，自訴吹空調(diào)后積液再次增多，現(xiàn)為進(jìn)一步診治收入我院。既往高血壓16年余，最高150/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用厄貝沙坦0.15 g，1次/d，血壓控制于130～140/80～90 mmHg。自訴1個(gè)月前食用楊梅致口唇紅腫，現(xiàn)已好轉(zhuǎn)；1周前體檢發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（HPV）16陽(yáng)性，服用伐昔洛韋緩釋片0.6 g，1次/d治療。否認(rèn)冠心病、糖尿病病史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史。吸煙30年余，1盒/d。飲酒16年余，已戒6年余。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏97次/min，呼吸17次/min，血壓140/97 mmHg。神志清，精神好，心律齊，心音正常，心臟瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛。左膝關(guān)節(jié)周圍腫脹，皮溫升高，伴壓痛，浮髕試驗(yàn)陽(yáng)性，其他關(guān)節(jié)無(wú)壓痛。入院后完善各項(xiàng)檢查。尿酸（810 μmol/L）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP，62.8 mg/L）、IgE（238 IU/mL）、紅細(xì)胞沉降率（ESR，39 mm/1 h）和降鈣素原（PCT，0.055 μg/L）均升高；血常規(guī)、二便常規(guī)、術(shù)前檢查未見(jiàn)明顯異常。心電圖、腹部超聲正常。泌尿系超聲示雙腎尿酸鹽結(jié)晶，關(guān)節(jié)超聲提示左膝關(guān)節(jié)積液伴滑膜增生，關(guān)節(jié)腔穿刺液涂片未見(jiàn)細(xì)菌，無(wú)感染征象，且外院以痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療效果不明顯，結(jié)合患者肥胖，診斷為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎??；高血壓2級(jí)（極高危）。

診斷明確后，給予患者口服厄貝沙坦片0.15 g/次，1次/d，鹽酸伐昔洛韋緩釋片0.6 g/次，1次/d，非布司他片20 mg/次，1次/d。給予注射用鹿瓜多肽24 mg，氯化鈉注射液250 mL，1次/d，靜脈滴注輔助治療。輸注1 min后患者胸悶、憋氣，口唇紫紺，立即停藥，同時(shí)予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、地塞米松5 mg入壺，癥狀無(wú)改善，并出現(xiàn)面色蒼白、四肢脈搏減弱、血壓測(cè)不出，過(guò)程意識(shí)清晰，指尖血氧飽和度波動(dòng)于0.97～0.98。予葡萄糖氯化鈉注射液500 mL補(bǔ)液、多巴胺20 mg靜脈注射升壓治療。停鹿瓜多肽25 min后患者意識(shí)清，四肢發(fā)冷，血壓仍測(cè)不出，再次予地塞米松5 mg靜脈注射，心電監(jiān)護(hù)示心率降至50～60次/min，予腎上腺素1 mg入壺，停藥27 min后心電監(jiān)護(hù)示心律不齊，陣發(fā)性室速，予利多卡因0.1 g靜脈注射。停藥約1 h后患者意識(shí)清，血壓59/38 mmHg，指尖血氧飽和度0.98。心電圖示心率130～140次/min，Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST-T抬高，觀察一段時(shí)間后上述導(dǎo)聯(lián)ST-T段回落。急查心肌梗死三項(xiàng)：超敏肌鈣蛋白I（hs-TnI，0.792 μg/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，12.1 μg/L）升高，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP，541 ng/L）升高，床旁超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)明顯異常，考慮為過(guò)敏性心肌缺血綜合征（Kounis綜合征）。繼續(xù)予升壓、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，停鹿瓜多肽約2 h后，患者意識(shí)清，多巴胺7 mL/h滴速持續(xù)靜脈泵入，心電監(jiān)護(hù)示心率波動(dòng)于90～100次/min，血壓波動(dòng)于98～118/60～80 mmHg，指尖血氧飽和度為0.97～0.98。

過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生第2天患者自訴胸悶、憋氣明顯緩解。查體：神志清楚，精神可，聽(tīng)診雙肺呼吸音減低，雙下肺無(wú)明顯干濕性啰音。心率65次/min，律齊，未聞及瓣膜雜音。復(fù)查心梗三項(xiàng)：hs-TnI（1 μg/L）、CK-MB（11.2 μg/L）升高，NT-proBNP（306 ng/L）升高。根據(jù)急性冠狀動(dòng)脈綜合征指南，給予低分子肝素鈉0.4 mL皮下注射，1次/d，口服阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/d，瑞舒伐他汀鈣片10 mg，1次/d，尼可地爾片5 mg，3次/d。心電圖ST段較前下降?；颊呷朐旱?天復(fù)查心肌酶譜無(wú)異常，遂出院。出院2個(gè)月后門(mén)診隨訪心功能無(wú)異常。

2 討論

2.1 鹿瓜多肽可誘發(fā)休克及Kounis綜合征 鹿瓜多肽提取自鹿科動(dòng)物梅花鹿（Cervus Nippon-Temmick）的骨骼和葫蘆科植物甜瓜（Cucumis melo L）的干燥成熟種子，其成分復(fù)雜，包括骨誘導(dǎo)多肽類生物因子、有機(jī)鈣、磷離子、多種游離氨基酸等，其中多肽具有較強(qiáng)抗原性，進(jìn)入人體后容易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)［1］。此外，提取物中的鞣質(zhì)及生物堿類可加劇肽類物質(zhì)的聚合［2］，加劇過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。鹿瓜多肽制備過(guò)程中輔料為右旋糖酐40，低分子右旋糖酐也有導(dǎo)致過(guò)敏性休克的可能［3］。檢索萬(wàn)方及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2016年共59例鹿瓜多肽過(guò)敏樣反應(yīng)病例報(bào)道，表現(xiàn)多樣，可有瘙癢、皮疹、面部潮紅等，其中過(guò)敏性休克患者11例［4］。

患者入院后，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合癥狀、體征及既往病史，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并骨關(guān)節(jié)炎診斷明確，患者口服藥已服用較長(zhǎng)時(shí)間，當(dāng)日鹿瓜多肽為唯一輸注用藥，用藥后立即出現(xiàn)休克反應(yīng)，且為鹿瓜多肽已知不良反應(yīng)，患者入院病情不足以支持休克發(fā)生，停藥并給予及時(shí)對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，可確定為鹿瓜多肽誘發(fā)的過(guò)敏性休克；除過(guò)敏性休克表現(xiàn)外，患者既往無(wú)冠心病病史，有急性心肌缺血癥狀（胸悶、呼吸困難、意識(shí)不清）及體征（四肢脈搏減弱、血壓測(cè)不出、心律失常），輔助檢查心電圖表現(xiàn)為ST段抬高、陣發(fā)性室速；hs-TnI及CK-MB均有不同程度升高，Kounis綜合征診斷成立。

另外，IgE是人血清中含量最少的免疫球蛋白，正常參考值為10～100 U/mL，為Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)的介導(dǎo)因素，過(guò)敏患者體內(nèi)IgE含量顯著高于正常人。該患者既往有楊梅過(guò)敏史，入院時(shí)IgE 238 U/mL，提示患者仍處于高敏狀態(tài)，也可能是導(dǎo)致此次過(guò)敏反應(yīng)的原因之一。

2.2 Kounis綜合征的表現(xiàn)與診斷Kounis綜合征是指由嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的心絞痛、急性心肌梗死（AMI）或急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）［5］，可以發(fā)生于多地區(qū)、多人種和各年齡段（2～90歲）［6-7］，其臨床癥狀較常見(jiàn)的有突然發(fā)生的胸部疼痛、胸部不適、吞咽困難、呼吸困難、心悸、暈厥、感覺(jué)異常等，查體可有低血壓、皮疹、血管性水腫、心律失常、肺部哮鳴音、啰音，嚴(yán)重者可有休克、心跳呼吸驟停等［8］。輔助檢查心電圖可表現(xiàn)為房顫、ST段抬高或壓低、T波倒置或平坦、QT間期延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩等［9］。超聲心動(dòng)常出現(xiàn)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，若無(wú)并發(fā)癥者常在幾天至幾周內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)中嗜酸性粒細(xì)胞、血清心肌酶譜、肌鈣蛋白、C反應(yīng)蛋白、IgE、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等均可增高；高級(jí)實(shí)驗(yàn)室尚可檢測(cè)到血清組織胺、糜蛋白酶、類胰蛋白酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物（白三烯、凝血氧烷、前列腺素類）等增高［10-11］。

Kounis綜合征分為3種類型［9-10，12］：Ⅰ類為冠狀動(dòng)脈正常型，即在無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病高危因素或冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)正常患者中發(fā)生冠狀動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛或AMI；Ⅱ類為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型，在已有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者中因過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致斑塊破裂、糜爛，從而誘發(fā)AMI；Ⅲ類為冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架血栓型，即過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。

Kounis綜合征發(fā)生率較低，在臨床工作中，如患者同時(shí)出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)擬診為Kounis綜合征：（1）具有Kounis綜合征的相關(guān)病因和誘因。包括患者自身因素（支氣管哮喘、特發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)、肥大細(xì)胞增多癥、蕁麻疹、血管性水腫等）、誘發(fā)過(guò)敏的環(huán)境因素（進(jìn)食貝殼類、接觸昆蟲(chóng)、蛇毒等中毒、乳膠接觸）和藥物因素（如抗感染藥物中的青霉素類、頭孢菌素類、心血管藥物、造影劑、抗腫瘤藥物、麻醉及肌松藥物等）［13］。（2）同時(shí)出現(xiàn)急性心肌缺血和急性過(guò)敏性反應(yīng)的癥狀、體征，并出現(xiàn)相應(yīng)輔助檢查（實(shí)驗(yàn)室、冠狀動(dòng)脈造影等）結(jié)果異常。（3）急性心肌缺血排除單純由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或其他病因（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、易栓癥、紅細(xì)胞增多癥等）引起。

2.3 Kounis綜合征的治療Kounis綜合征的治療主要包括兩方面，即同時(shí)進(jìn)行急性心肌缺血及急性過(guò)敏性反應(yīng)治療。急性心肌缺血酌情按照ACS相關(guān)指南進(jìn)行救治，合理使用阿司匹林、硝酸酯類、β受體阻滯劑、肝素、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、阿片受體激動(dòng)劑，必要時(shí)需植入冠狀動(dòng)脈支架，同時(shí)需密切注意這些常用藥物是否會(huì)誘發(fā)新的過(guò)敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致已發(fā)生的急性過(guò)敏反應(yīng)惡化［9-10，14］。針對(duì)急性過(guò)敏性反應(yīng)，按過(guò)敏性急癥治療的相關(guān)指南進(jìn)行救治［15］，及時(shí)脫離過(guò)敏原、補(bǔ)充血容量、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，如需使用H受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)激素及腎上腺素等藥物時(shí)，注意是否加重心肌缺血。

鹿瓜多肽說(shuō)明書(shū)中提及不良反應(yīng)較少，在臨床使用中，如患者突然出現(xiàn)急性心肌缺血表現(xiàn)，要考慮Kounis綜合征可能，及時(shí)完善輔助檢查，明確診斷后積極處理。