2018版ESPCG《益生菌在下消化道癥狀管理中的應用國際共識》更新解讀

李中信，趙召龍，成士超

下消化道癥狀包括腹痛、腹瀉、腹脹、便秘等一系列問題，原因復雜，異質(zhì)性較強，臨床醫(yī)師常感到藥物選擇困難，因為目前還沒有哪種單一藥物治療對所有情況均有效。近年來，隨著對腸道菌群在人類疾病中重要性認識的不斷深入，越來越多的研究者開始嘗試采用益生菌治療腸道疾病，如腸易激綜合征（IBS）等。益生菌的作用機制包括競爭性排斥病原微生物、抑制病原體黏附、增強腸黏膜屏障功能、產(chǎn)生抗菌物質(zhì)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能等。

2013年，基于多項隨機對照試驗中使用益生菌和安慰劑的結果，歐洲初級保健腸胃病學會（ESPCG）發(fā)布了《益生菌在下消化道癥狀管理中的應用國際共識》（以下簡稱共識）［1］。之后的5年中約有70項有關使用益生菌治療下消化道病變的臨床研究公布了結果。在這些研究中，34項研究聚焦于IBS，13項研究探討抗生素相關性腹瀉，7項研究則觀察幽門螺桿菌根除治療相關性腹瀉。這些研究共調(diào)查了54種益生菌產(chǎn)品，其主要含有乳酸桿菌和/或雙歧桿菌，少數(shù)含有酵母菌。鑒于這一領域中迅速出現(xiàn)的大量新證據(jù)，2018年初，ESPCG對這些研究結果再次進行了系統(tǒng)評價，并發(fā)布了2018版共識［2］。本文結合相關數(shù)據(jù)及文獻，就共識的主要更新要點進行解讀，旨在幫助臨床醫(yī)師更精準地采用益生菌來治療或預防下消化道癥狀。

1 益生菌對IBS總體癥狀的影響

1.1 益生菌有助于緩解某些IBS患者的全身癥狀（證據(jù)等級：高） 一項共納入了148例IBS患者的研究將患者分為益生菌大腸桿菌制劑組和安慰劑組，結果顯示，給藥8周后，益生菌大腸桿菌制劑組整體癥狀評分反應率為18.2%，安慰劑組為4.67%（P＜0.01）；兩組的腹痛緩解率分別為18.9%和6.67%（P＜0.01）［3］。一項在德國完成的多中心隨機對照研究顯示，采用雙歧桿菌治療IBS后，不僅總的有效率明顯高于安慰劑組（67%vs. 21%，P=0.0001），而且還能顯著緩解腹痛不適、腹脹、焦慮等癥狀，改善生活質(zhì)量［4］。2017年發(fā)表在 J Appl Microbiol 雜志上的一項研究表明，益生菌除了能夠減輕IBS的嚴重程度，還可以緩解焦慮，穩(wěn)定腸道菌群［5］。另有2項研究采用多種益生菌復合制劑取得了類似的療效，有效率達68.0%（安慰劑組為37.5%，P ＜ 0.05）［6-7］。

但在8項以IBS全身癥狀為次要終點的研究中只有3項研究發(fā)現(xiàn)益生菌與安慰劑相比有顯著的效果。然而，鑒于IBS在西方人群中的高發(fā)病率，以及缺乏有效的治療手段，所以即使益生菌僅有輕微的治療效果也是非常值得推薦的。

1.2 益生菌可能有助于緩解便秘型IBS患者的癥狀（證據(jù)等級：很低） 多項研究報道了益生菌對便秘型IBS的影響，其結果不完全一致［8-9］。一項研究納入了274例便秘型IBS患者，隨機將患者分為試驗組（發(fā)酵乳組）和對照組（熱處理酸奶組），干預6周后進行療效評價。結果發(fā)現(xiàn)，試驗組生活質(zhì)量評分明顯高于對照組［8］。有研究顯示，雖然釀酒酵母沒有顯示出改善總體IBS癥狀的效果，但亞組分析顯示益生菌能夠顯著改善便秘型IBS患者的胃腸道癥狀［9］。

1.3 益生菌有助于緩解腹瀉型IBS患者的癥狀（證據(jù)等級：低） 2012年發(fā)表的一項韓國研究顯示，55例腹瀉型IBS患者在服用了多種益生菌混合制劑（1.0×10 CFU）8周后全身癥狀緩解率達48%，明顯高于對照組（12%，P=0.01），生活質(zhì)量顯著改善；進一步的糞菌測定提示，這種治療作用可能是通過穩(wěn)定腸道菌群實現(xiàn)的［10］。一項在英國IBS患者中進行的研究顯示，服用益生菌后患者的全身癥狀緩解率超過對照組20%［11］。

值得注意的是，這些陽性結果大多是5年前發(fā)表的，近5年中以全身癥狀為次要終點的幾項研究均未顯示益生菌在緩解全身癥狀方面具有優(yōu)勢［12-13］。所以關于益生菌對IBS總體癥狀的效果還需要進一步研究。

相比于西方國家，我國IBS的發(fā)病率稍低（6.5%），且大學生、中小學生為重點發(fā)病人群。我國患者同樣存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為糞便腸桿菌增加、雙歧桿菌和乳桿菌減少等。但究竟哪些益生菌、何種劑量、何種組合適合我國患者現(xiàn)在尚難確定，需要在臨床實踐中深入研究和探索。

2 腹痛

共識指出，益生菌有助于減輕IBS患者的腹痛（證據(jù)等級：高）。共有30項研究評估了23種益生菌對3 771例IBS腹痛患者的療效，其中12項研究結果證實益生菌可以緩解IBS患者的腹痛［4］。一項來自法國的隨機對照雙盲研究顯示，服用釀酒酵母菌4周后，IBS患者的腹痛癥狀可以得到明顯緩解〔63% vs. 47%，P=0.04，OR=1.88，95%CI（0.99，3.57）〕［14］。United European Gastroenterol J雜志上發(fā)表的一項納入379例IBS患者的研究亞組分析顯示，服用益生菌（1 000 mg）12周能夠緩解便秘型IBS患者的腹痛癥狀［9］。

本次共識更新的一個顯著特點是，除了IBS，還觀察了益生菌對其他下消化道疾病患者腹痛的影響。由于病種較為分散，結果也不盡一致。在功能性腸脹氣癥、乳糖不耐受或腸道傳輸延遲癥的治療中，益生菌顯示了對腹痛的良好緩解效果［15-18］。但在低排便頻率與腹部不適、女性輕微消化系統(tǒng)癥狀以及胃腸功能紊亂癥等疾病中，治療效果沒有明顯差異［17-20］。

IBS患者腹痛的機制目前尚不明確，比較公認的觀點是內(nèi)臟高敏感性，即腸神經(jīng)系統(tǒng)異常。我國IBS患者的內(nèi)臟高敏感性更為多見。而腸道菌群與腸神經(jīng)系統(tǒng)有著密切聯(lián)系，服用益生菌可能就是通過降低內(nèi)臟敏感性而緩解腹痛的。所以，這種治療可能更適合我國患者。

3 腹脹

共識指出，益生菌有助于減輕IBS患者的腹脹（證據(jù)等級：中等）。早在2007年，一項納入了274例IBS患者的研究顯示，雙歧桿菌可以明顯緩解腹脹癥狀，治療組與安慰劑組的腹脹指數(shù)分別為（0.56±1.01）、（0.31±0.87）（P=0.03）［8］。隨后有研究觀察雙歧桿菌對IBS的療效，同樣發(fā)現(xiàn)益生菌不僅能夠改善全身癥狀，還可以顯著緩解腹脹等不適，從而提高IBS患者的生活質(zhì)量［4］。但需要指出的是，在這些研究中，有些研究僅在一個時間點、單劑量治療或僅在便秘型IBS患者中發(fā)現(xiàn)益生菌有重要作用［4］。最近在英國和法國進行的研究表明，益生菌只對便秘型IBS患者的腹脹有效［9］。

在其他類型的下消化道疾病中，既往研究發(fā)現(xiàn)益生菌有緩解腹脹的作用，但近期2項研究得出了陰性結果［19，22］。盡管如此，共識還是延續(xù)了第1版的內(nèi)容，即益生菌可以緩解某些特定人群的腹脹癥狀［1］。

腹脹的一個重要原因是腸道動力異常，我國IBS患者的腹脹比例明顯高于歐美等西方國家。因此，建議全科醫(yī)生在治療伴有腹脹的IBS等下消化道疾病時，積極嘗試益生菌療法，有條件的單位可以開展隨機對照研究。

4 排氣

共識指出，到目前為止，尚無證據(jù)表明益生菌對減少IBS患者的排氣有幫助（證據(jù)等級：低）。關于益生菌對排氣的影響，既往研究無論是將排氣作為主要研究終點還是作為次要終點，大多為陰性結果［1］。2016年發(fā)表的一項研究依然證實益生菌不能改善IBS患者的排氣癥狀［23］。

5 便秘

共識指出，益生菌可能有助于改善IBS患者的便秘癥狀（證據(jù)等級：低）。在IBS患者人群中，只有2009年來自土耳其的一項單中心研究報告了陽性結果：給予益生菌（給藥劑量：1.25×1010CFU/次，2次/d）4周后患者的便秘癥狀明顯緩解，結腸傳輸時間也較安慰劑組平均縮短12.2 h［24］。但隨后的多項研究均未發(fā)現(xiàn)益生菌能夠改善IBS患者的便秘癥狀。2015年一項在歐洲1 248名健康人群中完成的隨機對照雙盲試驗證實，益生菌不僅可以增加排便次數(shù)，還可以影響糞便的性狀［19］。

6 排便習慣

共識指出，益生菌有助于改善部分IBS患者排便的頻率和糞便硬度（證據(jù)等級：中等）。關于益生菌對排便習慣的影響，目前的研究結果尚不一致。2012年發(fā)表在 World J Gastroenterol雜志上的一項研究，將214例IBS患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予胚芽乳桿菌，4周后發(fā)現(xiàn)，益生菌組對排便急迫和排便不盡感有緩解作用，對排便次數(shù)也有一定影響［24］。有研究針對腹瀉型IBS患者采用了多種益生菌的混合制劑，用藥時間為8周，結果顯示，除了全身癥狀得到明顯緩解外，糞便硬度也大有改觀［10］。

與IBS不同的是，在非IBS患者中，大部分研究顯示，相比于安慰劑，益生菌能夠顯著改善患者的排便習慣［1］。

7 腹瀉

7.1 益生菌的治療不能減少IBS患者的腹瀉（證據(jù)級別：非常低） 僅有2項研究證實，在乳糖不耐受患者中，含2種不同的益生菌對腹瀉有顯著療效［18,26］。多項研究均未發(fā)現(xiàn)益生菌能夠緩解IBS患者的腹瀉，甚至某些益生菌組還可能加重腹瀉［17，27-28］。

7.2 接受抗生素治療的患者，益生菌作為輔助治療可預防或減輕腹瀉（證據(jù)級別：高） 有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠降低抗生素相關腹瀉的發(fā)生率〔15.9% vs.35.6%，OR=0.34，95%CI（0.125，0.944）〕［29］。NCT00958308研究則進一步提示，兩種益生菌的效果優(yōu)于一種［30］。還有研究發(fā)現(xiàn)，盡管益生菌對抗生素相關性腹瀉的發(fā)生率無影響，但可以縮短腹瀉時間，減輕腹瀉程度。最近的一項臨床試驗表明，益生菌可以縮短抗生素相關性腹瀉時間1 d（2.70 d vs. 3.71 d，P=0.037）［31］。

7.3 接受幽門螺桿菌根除治療的患者，益生菌作為輔助治療可預防或減輕腹瀉（證據(jù)級別：高） 早期研究發(fā)現(xiàn)，在抗幽門螺桿菌感染治療的同時，加用益生菌不僅不會降低幽門螺桿菌的清除率，還可以降低腹瀉的發(fā)生率（14.5% vs. 30.6%）［32］。2017年的一項研究共納入了159例幽門螺桿菌感染患者，這些患者隨機分為3組：序貫療法+益生菌組、序貫療法+安慰劑組、單純序貫療法組。結果發(fā)現(xiàn)，加用益生菌后，幽門螺桿菌清除率明顯高于另外兩組之和（86.8% vs. 70.8%，P=0.025）；而用藥第1周的腹瀉發(fā)生率只有1.88%，其余兩組則為12.26%（P=0.036）；較低的腹瀉率保證了患者良好的依從性［33］。

我國是幽門螺桿菌高感染率地區(qū)。標準的清除幽門螺桿菌治療很容易產(chǎn)生腹瀉等不良反應，嚴重者甚至造成治療被迫中斷。益生菌的應用無疑給臨床醫(yī)師提供了一個有效的治療手段，相信本共識的這一建議在我國具有廣泛的應用前景。

8 健康相關生活質(zhì)量

共識指出，益生菌可通過緩解某些癥狀而提高生活質(zhì)量（證據(jù)級別：低）。有研究發(fā)現(xiàn)，在IBS患者治療藥物中加用益生菌后，與安慰劑組患者比較，低劑量、高劑量益生菌組患者的生活質(zhì)量評分分別提高了（18±3）、（22 ± 4）分（P=0.041、0.023），胃腸道相關性焦慮也明顯減輕［12］。

9 不良事件

在初級護理和全科醫(yī)療中，有典型下消化道癥狀的患者應用益生菌是安全的（證據(jù)級別：高）。迄今，絕大部分研究發(fā)現(xiàn)益生菌治療的安全性良好［1］。但也有少數(shù)研究提示益生菌可能會產(chǎn)生一些不良反應，這些不良反應包括瘙癢性皮疹、疲乏、腹瀉等［1］。一項由身體健康的運動員參與的研究表明，由益生菌導致的胃腸道癥狀的嚴重程度盡管低于安慰劑組，但其發(fā)生率較高且持續(xù)時間較長，是安慰劑組的2倍［36］。

10 小結

本共識特點：在2013版共識頒布之后，又有眾多研究浮出水面，這些研究從循證醫(yī)學的角度強有力地證實了益生菌在下消化道癥狀管理中的應用價值。本次共識更新的另一個特點是，除了IBS，還增加了益生菌在其他類型消化道疾病特別是接受抗生素治療或幽門螺桿菌根除治療中的內(nèi)容，更加擴展了益生菌的臨床應用范圍。

對臨床的指導意義：益生菌在緩解下消化道癥狀，提高生活質(zhì)量，預防抗生素相關性腹瀉、幽門螺桿菌均根除治療相關性腹瀉等方面療效肯定。對于IBS，益生菌可以作為常規(guī)治療的輔助治療手段。當然，現(xiàn)有的研究中，也有不少為陰性結果，這就提示益生菌的遠期療效仍需要更多長時間的高質(zhì)量研究來觀察；如何在種類眾多的益生菌中選擇療效最為確切的菌種也是今后需要解決的一個重要問題。

作者貢獻：李中信負責論文書寫，對文章整體負責；趙召龍查閱文獻；成士超負責英語翻譯。

本文無利益沖突。