趨化因子與心律失常的關(guān)系

布阿杰爾古麗·納斯?fàn)柧C述，周祁娜審校

趨化因子是一組具有特定吸引功能的細(xì)胞因子，分子量7～ 12 kDa之間。它們是大約70個(gè)氨基酸殘基的小分子。趨化因子的特征在于存在四個(gè)保守的半胱氨酸殘基和“垂直”受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些受體可促進(jìn)細(xì)胞代謝、加快遷移速度及引起可逆的細(xì)胞變化，相反，“水平”的細(xì)胞因子受體通常會(huì)減慢遷移速度及引起不可逆的細(xì)胞變化，如增殖和細(xì)胞凋亡。

某些趨化因子在動(dòng)脈粥樣硬化或急性缺血等心血管疾病的早期階段發(fā)揮作用[1-3]，或參與損傷反應(yīng)的早晚期，并與心律失常、心力衰竭和心臟移植的慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)[4-9]。

1 趨化因子與心律失常

1.1 單核細(xì)胞趨化蛋白1（CCL2）

CCL2受體是CC趨化因子受體（CCR）2。它是由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，在發(fā)生心肌缺血、再灌注損傷、心肌重構(gòu)、心肌纖維化、心力衰竭時(shí)通過(guò)募集單核細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞在病理生理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，CCL2與心律失常的發(fā)生也密切相關(guān)。

CCL2/CCR2 將骨髓成纖維母細(xì)胞募集到心臟，在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)心肌纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，中和CCL2抗體和CCR2缺失能阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化[10]。CCL2還通過(guò)增加心肌白細(xì)胞介素（IL）-6的分泌來(lái)促進(jìn)心肌成纖維的積聚[11]。此外，CCL2可直接刺激巨噬細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β。TGF-β激活心臟纖維母細(xì)胞向效應(yīng)心肌成纖維細(xì)胞分化，對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖有明顯的促進(jìn)作用，并參與成纖維細(xì)胞的凋亡。

雖然目前對(duì)心房顫動(dòng)病理機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不全面，但足夠的數(shù)據(jù)已證實(shí)心房重構(gòu)、炎癥參與心房顫動(dòng)的觸發(fā)和維持。Alegret等[12]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組血漿C-反應(yīng)蛋白（CRP）、CCL2濃度明顯高于對(duì)照組,相反，血漿 CCL2濃度在陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示CCL2與心房顫動(dòng)有關(guān)。值得注意的是，高水平的CXCL8只存在于持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中，提示CXC趨化因子8（CXCL8）可能是低度炎癥和心房顫動(dòng)間的連接[12,13]。

CCL2還具有介導(dǎo)心肌和血管周?chē)?xì)胞滲透的作用，是間質(zhì)纖維化過(guò)程中的主要始動(dòng)因素[14]。Kume等[15]研究觀察到巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到心內(nèi)膜，CCL2、選擇素-E、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和CD68單克隆抗體（ED1）在左心房組織中的表達(dá)增強(qiáng)。掃描電鏡觀察到心房?jī)?nèi)皮細(xì)胞呈不規(guī)則排列，隨著異質(zhì)間質(zhì)性纖維化的發(fā)展，大鼠房間傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)也增加，表明心房?jī)?nèi)皮細(xì)胞通過(guò)表達(dá)黏附分子和CCL2來(lái)應(yīng)答壓力超負(fù)荷，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞進(jìn)入心房組織。近期研究顯示房室結(jié)中有豐富的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)縫隙連接與心肌相連，完全耗盡巨噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致房室阻滯，提示心臟巨噬細(xì)胞是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中的重要參與者，其數(shù)量或?qū)傩缘淖兓赡軐?dǎo)致心律失常[16]，心房顫動(dòng)促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)又加重心房電重構(gòu)，二者相互作用，形成惡性循環(huán)。

上述研究提示CCL2主要通過(guò)直接促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分泌、成纖維細(xì)胞增殖、招募，或間接刺激AngⅡ、TGF-β、IL-6等細(xì)胞因子分泌的作用，促進(jìn)心肌纖維化形成，為心律失常的發(fā)生提供重要的基質(zhì)；CCL2還通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),影響心臟電穩(wěn)定性，導(dǎo)致心律失常發(fā)生。故 CCL2可能是一個(gè)有效的心房顫動(dòng)基質(zhì)治療的重要靶點(diǎn)。

1.2 巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β（CCL4）

CCL4受體為CCR1、CCR5。CCL4可活化中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞因子合成。研究發(fā)現(xiàn)致心律失常性右心室心肌?。ˋRVC）的高度致心律失常狀態(tài)與橋粒蛋白編碼基因突變有關(guān)。Asimaki等[17]探討肉芽腫性心肌炎與ARVC之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在ARVC患者循環(huán)中促炎和抗炎因子的平衡發(fā)生改變。與對(duì)照組相比，ARVC患者心肌中IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α及血清炎癥介質(zhì)如CCL4、CXCL8、IL-6R、CCL2表達(dá)增強(qiáng)。也許來(lái)自循環(huán)或心肌的一些炎癥分子，可能通過(guò)橋粒胞內(nèi)盤(pán)狀球蛋白錯(cuò)位而導(dǎo)致橋粒結(jié)構(gòu)破壞，引起心肌損傷和心律失常。

因此，CCL4參與與炎癥、心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，在心律失常的發(fā)生中起重要作用；其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 CXCL8

CXCL8是一種炎性趨化因子，其受體為CXC趨化因子受體2（CXCR2），主要生物學(xué)活性是吸引和激活中性粒細(xì)胞，在再灌注損傷以及心力衰竭早期、心律失常中起關(guān)鍵作用。如前所述，心房顫動(dòng)患者中CRP和CXCL8、CCL2水平較高[12,13]。Elmas等[18]在心肌梗死合并或不合并心室顫動(dòng)的患者中研究基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑（TIMP）水平，以及CXCL8的改變。發(fā)現(xiàn)心肌梗死合并心室顫動(dòng)患者的TIMP和CXCL8顯著高于心梗不合并心室顫動(dòng)患者。因?yàn)楦咚絋IMP與組織纖維化程度有關(guān)，循環(huán)中的此炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致心室顫動(dòng)的發(fā)生。此外，CXCL8是招募中性粒細(xì)胞的主要趨化因子；探討AngⅡ?qū)魏思?xì)胞粘附的影響及機(jī)制研究提示AngⅡ通過(guò)上調(diào)CXCR2表達(dá)，增加單核細(xì)胞粘附[19]。在炎性心肌組織中，中性粒細(xì)胞粘附于缺血心肌細(xì)胞導(dǎo)致興奮收縮障礙和心律失常的發(fā)生發(fā)展。除此之外，吳偉等[20]研究缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理組心肌梗死范圍及室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)發(fā)生率明顯低于缺血非再灌注組，前者心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）、IL-8和TNF-α及心肌組織丙二醛（MDA）顯著低于后者（P均＜0.05）。

還有研究證實(shí)CXCL8與MMP、TIMP、凝血系統(tǒng)相關(guān)[21]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成導(dǎo)致心肌梗死，繼發(fā)心室顫動(dòng)并導(dǎo)致心臟性猝死[22]。凝血酶不僅為凝血過(guò)程所必須，還通過(guò)蛋白激酶受體增加心肌細(xì)胞間交互作用，從而導(dǎo)致心律失常[23]。已證實(shí)，心肌梗死伴心室顫動(dòng)存活的患者中凝血酶指標(biāo)增加[24]。趨化因子CXCL8可增強(qiáng)MMP的分泌[25]。MMP和TIMP不僅與血管重構(gòu)、膠原降解、斑塊破裂、動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞外基質(zhì)彈性蛋白有關(guān)，還促進(jìn)心肌基質(zhì)膠原降解，與心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，從而導(dǎo)致心力衰竭、心律失常[26]。

急性心肌梗死時(shí)血清IL-8表達(dá)顯著增高，其表達(dá)水平與室性心律失常發(fā)生率呈正相關(guān)。王燕青[27]研究抗心律失常藥物治療與CRP、IL-8關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后對(duì)照組的CRP和IL-8 水平均高于實(shí)驗(yàn)組，提示抗心律失常藥物通過(guò)影響CRP、IL-8來(lái)發(fā)揮作用。

胡佳等[28]通過(guò)大鼠急性心肌缺血再灌注（I/R）組大鼠模型觀察到I/R組大鼠各類(lèi)室性心律失常的頻次明顯增加,其心律失常嚴(yán)重程度評(píng)分（P＜0.01）、IL-6和IL-8的表達(dá)水平均高于假手術(shù)組（P＜0.05）。提示了IL-8與心律失常的發(fā)生相關(guān)，還可能與心律失常的嚴(yán)重程度有關(guān)。

上述研究提示CXCL8可能通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)MMP和TIMP-1分泌導(dǎo)致心肌纖維化、促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活等機(jī)制，介導(dǎo)心律失常的發(fā)生，還可能與心律失常的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1.4 趨化因子（C-X-C基序）配體9（CXCL9）

CXCL9其受體為CXCR3,在擴(kuò)張型心肌病、心律失常中起重要作用。在小鼠分離的左心室心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，CXCL9通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體CXCR3降低細(xì)胞膜L-型Ca2+電流，導(dǎo)致心臟動(dòng)作電位時(shí)程縮短[29]，提示趨化因子可以直接影響電穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)動(dòng)作電位（AP），可能通過(guò)易化折返形成，誘發(fā)心律失常。

慢性恰加斯心肌?。–CC）心肌病組織學(xué)特征為彌漫性心肌炎；單核細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化。研究證實(shí)，CXCR3與結(jié)構(gòu)重構(gòu)（心肌纖維化、擴(kuò)張型心肌?。┯嘘P(guān)，而擴(kuò)張型心肌病更趨于發(fā)生各種心律失常，因此間接說(shuō)明了CXCL9與心律失常有關(guān)。

雖然尚無(wú)直接的證據(jù)證實(shí)CXCL9與心律失常相關(guān)，但CXCL9已證實(shí)為與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，炎癥等相關(guān)，這些因素可以促進(jìn)心律失常的發(fā)生。

1.5 趨化因子C-X3-C-基元配體1（CX3CL1）

CX3CL1是新近發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子超家族。研究發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者外周循環(huán)CX3CL1水平及單個(gè)核細(xì)胞CX3CR1表達(dá)明顯增高，說(shuō)明慢性心力衰竭患者外周血CX3CL1及其受體CX3CR1參與了慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[30]。CX3CL的刺激能夠增強(qiáng)血小板粘附到膠原蛋白、纖維蛋白，增強(qiáng)白細(xì)胞增殖、遷移、活化、平滑肌細(xì)胞增殖、血小板活化。

西伯明翰心房顫動(dòng)項(xiàng)目[31]研究對(duì)441例心房顫動(dòng)患者隨訪(fǎng)2.1年，并檢測(cè)CX3CL1，追蹤心血管、腦血管死亡率，提示心房顫動(dòng)患者中低水平血漿CX3CL1與低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的具有獨(dú)立相關(guān)性。CX3CL1低水平者較少腦血管事件。CX3CL1水平直接增加CHADS2評(píng)分值，CX3CL1與CHADS2間存在相關(guān)性。因此，CX3CL1在心房顫動(dòng)中危險(xiǎn)分層中的影響值得重視。可見(jiàn)，CX3CL1一定程度上有助于預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

2 趨化因子通過(guò)調(diào)控自主神經(jīng)誘發(fā)心律失常

心臟是一個(gè)高度神經(jīng)支配器官，大量研究證實(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)與心房顫動(dòng)的觸發(fā)和維持密切相關(guān)，此外急性心肌梗死、心力衰竭等交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的疾病增加了室性心律失常的發(fā)生率。

最新研究發(fā)現(xiàn)，CXCL2、CCL3、CCL2、CXCL12似乎涉及到自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟器官間的相互聯(lián)系。神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）是屬于速激肽家族的一種神經(jīng)肽，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，包括星狀神經(jīng)節(jié)。此外，SP似乎是心臟成纖維細(xì)胞“引物”，瞬時(shí)上調(diào)相關(guān)基因和蛋白,而不是直接將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)向肌成纖維細(xì)胞或增加膠原蛋白的合成[32]。在原代小鼠分離的中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，SP使趨化因子CXCL2和CCL3發(fā)生趨化反應(yīng)性表達(dá)，在中性粒細(xì)胞中誘導(dǎo)CCL3和CXCL2的mRNA表達(dá)，上調(diào)CCR1和CXCR2。心臟冠狀動(dòng)脈左前降支閉塞時(shí)心肌缺血激活傳入神經(jīng)激活，使胸髓（T4）釋放SP物質(zhì)，Hua等[33]研究發(fā)現(xiàn)左胸迷走神經(jīng)纖維的刺激降低心肌缺血敏感傳入神經(jīng)元激活的同一背角部位的許多細(xì)胞的活性，即抑制SP物質(zhì)釋放。既往已有研究證實(shí)急性心肌梗死犬中，刺激迷走神經(jīng)可有效防止心室顫動(dòng)的發(fā)生，其中最關(guān)鍵的是拮抗交感神經(jīng)活性的作用。此外研究證實(shí)，刺激迷走神經(jīng)減少心梗面積、炎癥標(biāo)志物、改善心功能分級(jí)、抑制左心室重構(gòu)及心力衰竭的進(jìn)展，提高生存率，改善生活質(zhì)量。在幾種心臟疾病中發(fā)現(xiàn)，CXCL12似乎參與到星狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的重塑。Rogers 等[34]發(fā)現(xiàn)CXCL12 可增強(qiáng)胃迷走神經(jīng)內(nèi)臟感覺(jué)纖維的輸出對(duì)孤束核活性的影響，相反，抑制迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的活性。已知孤束核是心血管自主神經(jīng)傳入信號(hào)的主要接受區(qū)域，刺激外周迷走神經(jīng)直接激活投射到孤束核的一般內(nèi)臟感覺(jué)傳入纖維，通過(guò)與內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)核迷走神經(jīng)背核聯(lián)系，激活迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)纖維，對(duì)心、肺、胃腸、肝等內(nèi)臟器官進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此可推測(cè)CXCL12通過(guò)對(duì)中樞迷走神經(jīng)核團(tuán)的影響，調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)活性，進(jìn)而影響心律失常的發(fā)生。此外Olivier等[35]研究發(fā)現(xiàn)只有對(duì)近端結(jié)腸進(jìn)行去除外源性迷走神經(jīng)支配，才能抑制CXCL13和CCL20的上調(diào)，說(shuō)明了CXCL13和CCL20與外周迷走神經(jīng)支配相關(guān)。

除上述研究外，也有文獻(xiàn)報(bào)道趨化因子作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。趨化因子CCL2和CXCL12，控制突出前后的化學(xué)信號(hào)傳遞。在突觸間隙一旦釋放，CCL5調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，通過(guò)旁分泌機(jī)制，介導(dǎo)神經(jīng)元信息表達(dá)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性促炎癥因子，在中樞神經(jīng)的生理病理狀態(tài)中發(fā)揮作用[36]。

3 結(jié)論

綜上所述，趨化因子的作用機(jī)制主要通過(guò)參與炎癥反應(yīng)過(guò)程、心律失常的觸發(fā)和基質(zhì)形成，促進(jìn)心肌纖維化以及凝血系統(tǒng)激活。此外，趨化因子還通過(guò)免疫-神經(jīng)-心臟軸調(diào)節(jié)中樞迷走神經(jīng)核團(tuán)神經(jīng)元的活性，影響外周迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)神經(jīng)活性，或通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和信號(hào)傳遞，來(lái)調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)活性，介導(dǎo)心律失常的發(fā)生。但其機(jī)制尚不十分明確，需行進(jìn)一步研究。