免疫促進(jìn)劑匹多莫德的臨床應(yīng)用進(jìn)展

周雅軒

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300000)

匹多莫德(pidotimod)是一種化學(xué)合成的免疫促進(jìn)劑，20世紀(jì)80年代后期由意大利Poli公司合成，于1993 年批準(zhǔn)上市用于臨床,商品名為“普利莫(Polimod)”。1998年匹多莫德獲準(zhǔn)在中國(guó)上市，迄今為止該藥已經(jīng)在意大利、中國(guó)、俄羅斯、希臘、韓國(guó)等二十多個(gè)國(guó)家上市銷(xiāo)售。臨床上匹多莫德已經(jīng)有二十多年的應(yīng)用歷史，主要用于免疫功能低下患者急慢性感染和反復(fù)發(fā)作感染的治療，如用于反復(fù)呼吸道感染、耳鼻喉感染的治療等，同時(shí)也可作為急性感染時(shí)抗菌藥物治療的輔助用藥。由于匹多莫德臨床療效顯著，且安全性、耐受性良好，臨床應(yīng)用十分廣泛，因此該藥受到了醫(yī)學(xué)界越來(lái)越多的專(zhuān)業(yè)人員的研究與關(guān)注。本文通過(guò)查閱近期國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)匹多莫德在各個(gè)相關(guān)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用作一綜述，為了解該藥提供一些參考。

1 匹多莫德的藥理作用

匹多莫德為一種人工合成的口服免疫促進(jìn)劑，通過(guò)刺激和調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而起作用，對(duì)非特異免疫反應(yīng)和特異免疫反應(yīng)均有促進(jìn)作用。匹多莫得的治療效果是因?yàn)樵撍帪橐环N新型的免疫刺激調(diào)節(jié)劑及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，屬于全合成的胸腺二肽類(lèi)結(jié)構(gòu)，作用在于調(diào)節(jié)與刺激細(xì)胞介導(dǎo)的各種免疫反應(yīng)而發(fā)揮臨床作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性[1]。

此外，匹多莫德還可以激活自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下的輔助性T細(xì)胞(CD4+)與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比值升高，恢復(fù)正常，并通過(guò)刺激白介素-2和γ-干擾素促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。本品并無(wú)直接的抗菌和抗病毒活性，是通過(guò)對(duì)肌體的免疫功能的促進(jìn)而發(fā)揮顯著的抗菌及抗病毒作用。匹多莫德適用于肌體免疫功能低下的患者，并可用于預(yù)防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴(yán)重程度，可作為急性感染期的輔助用藥。

2 匹多莫德的臨床應(yīng)用

2.1免疫系統(tǒng)疾病的治療

2.1.1治療兒童過(guò)敏性紫癜 過(guò)敏性紫癜又稱(chēng)為亨-舒綜合征(HSP)，是兒童常見(jiàn)的自身免疫性疾病，是一種以毛細(xì)血管炎性病變?yōu)橹鞯娜硇孕⊙苎拙C合征。盧余洲等[2]對(duì)2012年3月—2014年3月住院治療的90例HSP患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各45例。對(duì)照組給予常規(guī)方法治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用匹多莫德，觀察其對(duì)HSP的臨床療效，該研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患兒皮膚紫癜、消化道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀、腎損傷癥狀消退時(shí)間以及住院時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，其皮膚紫癜反復(fù)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，隨訪觀察試驗(yàn)組患兒病情復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示匹多莫德聯(lián)合常規(guī)治療可減輕患者癥狀和器官性病變、縮短住院日、降低復(fù)發(fā)率。此外，該研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)匹多莫德可改善肌體致敏狀態(tài)，調(diào)節(jié)肌體體液免疫功能以及T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，使患兒免疫功能增強(qiáng)。

2.1.2治療口腔盤(pán)狀紅斑狼瘡 盤(pán)狀紅斑狼瘡是一種累及皮膚或口腔黏膜相對(duì)良性的自身免疫性疾病。實(shí)驗(yàn)中選取86例治療口腔盤(pán)狀紅斑狼瘡患者為研究對(duì)象，使用單雙號(hào)隨機(jī)分為甲、乙兩組，每組43例。給予甲組匹多莫德口服液治療，給予乙組磷酸羥氯喹片治療。對(duì)比觀察兩組臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，甲組治療總有效率為95.35%，乙組為76.74%，二者差異明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果說(shuō)明給予口腔盤(pán)狀紅斑狼瘡匹多莫德口服液治療能有效緩解臨床癥狀，提高治療效果，值得臨床推廣[3]。

2.2病毒感染疾病的治療

2.2.1小兒手足口病的治療 小兒手足口病是一種急性傳染病，夏秋季高發(fā)，腸道病毒是其致病原因。吳育林[4]選取2014年1月—2015年6月收治的152例小兒手足口病患者，隨機(jī)分為均等的對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組給予藥物匹多莫德，觀察組給予聯(lián)合匹多莫德和抗病毒口服液，比較兩組患兒的臨床治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患兒經(jīng)過(guò)治療后發(fā)熱、皰疹、皮疹等臨床癥狀消退的時(shí)間明顯早于對(duì)照組患兒(P<0.05)，觀察組治療痊愈率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果表明在治療小兒手足口病中聯(lián)合使用匹多莫德和抗病毒口服液能最大限度刺激患兒的免疫系統(tǒng)，提高患兒的免疫力，治療效果顯著且能明顯縮短療程。

另有報(bào)道[5]，選取2016年7月—2017年7月180例手足口病患者并分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，對(duì)照組采用更昔洛韋治療，試驗(yàn)組采用更昔洛韋聯(lián)合匹多莫德治療，結(jié)果表明試驗(yàn)組患者的退熱時(shí)間，皮疹消退時(shí)間以及痊愈時(shí)間均短于對(duì)照組患者(P<0.05)，同時(shí)試驗(yàn)組患者的免疫功能各指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，充分說(shuō)明更昔洛韋聯(lián)合匹多莫德治療手足口病療效顯著，具有一定的臨床推廣價(jià)值。

2.2.2小兒水痘的治療 水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)感染造成的一種出疹性傳染病，多發(fā)病于冬季和春季，易感人群為兒童和青少年，但成人仍有一定的發(fā)病率[6]，水痘發(fā)病后病情嚴(yán)重，部分患者會(huì)出現(xiàn)彌漫性出血性水痘，具有致死性[7],小兒水痘是臨床常見(jiàn)的病毒感染性疾病。李國(guó)平[8]選取60名水痘患兒，將其平均分為對(duì)照組與研究組，對(duì)照組使用伐昔洛韋治療，研究組使用伐昔洛韋聯(lián)合匹多莫德治療，對(duì)比兩組治療效果顯示研究組治療后患兒退熱及皮疹結(jié)痂時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且研究組治療后的總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的76.67%。該結(jié)果提示伐昔洛韋與匹多莫德聯(lián)合使用能夠發(fā)揮二者的協(xié)同作用，在小兒水痘的治療中，兩藥聯(lián)用臨床效果確切，并能促進(jìn)患兒快速恢復(fù)健康，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.2.3治療小兒輪狀病毒性腸炎 秋冬季是小兒輪狀病毒性腸炎的高發(fā)季節(jié)，候麗潔[9]選取2015年12月—2016年12月收治的86例輪狀病毒腸炎患兒作為研究對(duì)象，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將這些患兒平均分成聯(lián)合組和單藥組，單藥組使用匹多莫德治療，聯(lián)合組使用匹多莫德聯(lián)合消旋卡多曲進(jìn)行治療，結(jié)果表明聯(lián)合組患兒治療的總有效率高于單藥組患兒，并且其不良反應(yīng)發(fā)生率也低于單藥組患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明使用消旋卡多曲聯(lián)合匹多莫德進(jìn)行治療的聯(lián)合組患兒的治療總有效率高于僅使用匹多莫德進(jìn)行治療的單藥組患兒，其不良反應(yīng)的發(fā)生率低于單藥組患兒，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.2.4對(duì)人類(lèi)皰疹病毒感染患兒免疫的干預(yù)作用 傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)是兒童和青少年常見(jiàn)的傳染性疾病，主要致病原因?yàn)槿祟?lèi)皰疹(EB)病毒4型感染，主要臨床癥狀有發(fā)熱、淋巴結(jié)及肝脾腫大、外周血淋巴細(xì)胞增多及出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞等。臨床觀察中[10]選取84例EB病毒感染患兒，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組患兒給予更昔洛韋及常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組患兒在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用匹多莫德，結(jié)果觀察組的治療總有效率為86.36%，明顯高于對(duì)照組的65%(P<0.05)，觀察組患兒退熱、咽痛、咽充血、扁桃體腫大持續(xù)及住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組(P<0.05)。符佳等[11]選取100例IM患兒為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，給予對(duì)照組常規(guī)對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)試驗(yàn)組患兒采用匹多莫德實(shí)施輔助治療，比較兩組研究對(duì)象的治療效果、癥狀體征持續(xù)時(shí)間等，結(jié)果試驗(yàn)組的治療總有效率(96%)明顯高于對(duì)照組(70%)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)，試驗(yàn)組的住院時(shí)間、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、異型淋巴細(xì)胞、肝功轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大癥狀恢復(fù)正常時(shí)間與對(duì)照組比較明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以上結(jié)果提示應(yīng)用匹多莫德干預(yù)治療EB病毒感染患兒能顯著提高臨床療效，有效改善細(xì)胞免疫紊亂，降低EB病毒感染對(duì)機(jī)體的影響，而且安全有效，值得臨床推廣。

2.2.5治療扁平疣 扁平疣是一種常見(jiàn)的病毒性皮膚病，人乳頭瘤病毒(HPV)感染是引起該病的主要原因。人體在細(xì)胞免疫功能低下時(shí)容易感染此病，扁平疣多發(fā)于顏面、手背，且容易反復(fù)發(fā)作[12]，近年來(lái)，其發(fā)病率也有逐年增高的趨勢(shì)，因此減少扁平疣的復(fù)發(fā)率并控制其發(fā)病率是臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。匹多莫德可以通過(guò)刺激非特異性自然免疫，體液免疫和細(xì)胞免疫產(chǎn)生效應(yīng)。冷凍療法是一種利用制冷物質(zhì)的物理特使局部病變組織皮溫降低，組織細(xì)胞壞死脫落，從而達(dá)到治療目的的一種治療手段。臨床觀察中[13]選取240例扁平疣患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組120例。治療組采用匹多莫德聯(lián)合液氮冷凍治療，對(duì)照組僅用液氮冷凍治療，治療結(jié)束后，治療組有效率95.8%，對(duì)照組79.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)該研究在去除疣體的基礎(chǔ)上使用匹多莫德調(diào)節(jié)肌體的免疫功能，起到了良好的預(yù)防疣體復(fù)發(fā)的作用，并且沒(méi)有明顯的系統(tǒng)不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.3呼吸系統(tǒng)疾病的治療

2.3.1小兒反復(fù)下呼吸道感染的治療 小兒反復(fù)下呼吸道感染是臨床上一種較為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)生于2～6 歲患兒。陳超輝等[14]選取126例反復(fù)下呼吸道感染患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組采取化痰、止咳、抗感染治療，研究組在此基礎(chǔ)上加用匹多莫德，研究結(jié)果顯示，研究組患兒臨床總有效率以及IgM、IgA 和IgG 等免疫指標(biāo)的改善情況均顯著優(yōu)于常規(guī)組患兒，且比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，對(duì)于反復(fù)下呼吸道感染的患兒在止咳、化痰和抗感染等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用匹多莫德能有效提高臨床效果以及患兒的免疫功能，值得臨床推廣。

2.3.2治療老年支氣管肺炎 近年來(lái)，老年支氣管肺炎的發(fā)病率逐漸升高，該病單純使用抗菌藥物治療的臨床效果欠佳，因此，尋求增強(qiáng)老年患者的免疫力和提高抗菌療效的治療方案一直是呼吸學(xué)界的探究熱點(diǎn)[15]。徐慧等[16]選取164例老年支氣管肺炎患者并將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組給予每日靜注2.0 g頭孢曲松治療，觀察組在此治療基礎(chǔ)上加用口服匹多莫德治療，結(jié)果顯示觀察組患者總有效率(95.12%)顯著高于對(duì)照組(81.71%)，同時(shí)退熱時(shí)間、咳嗽憋喘消失時(shí)間、胸片好轉(zhuǎn)時(shí)間、平均住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者血清TNF-a，IL-6，hs-CRP、IgM水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，兩組患者IgG、IgA水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可以得出結(jié)論，匹多莫德聯(lián)合頭孢曲松治療老年支氣管肺炎療效顯著，可改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣。

2.3.3兒童哮喘的治療 哮喘是兒科臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病之一，哮喘患兒經(jīng)常出現(xiàn)咳嗽、氣喘等癥狀，常在夜間或凌晨發(fā)作，急性重癥發(fā)作時(shí)甚至?xí)＜吧?。目前哮喘被認(rèn)為是一種包括平滑肌功能障礙和多種細(xì)胞因子、免疫炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥性疾病[17]，隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫功能紊亂在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。查琳等[18]選擇80例哮喘患兒，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組采用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用匹多莫德口服液治療，結(jié)果表明匹多莫德聯(lián)合丙酸氟替卡松吸入治療可降低哮喘患兒血清IL-16水平，改善肌體免疫力，進(jìn)而提高臨床療效，并且減少?gòu)?fù)發(fā)。另有報(bào)道[19]發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患兒加用匹多莫德后，其血清Hbd-1、IgA和IgG的水平較治療前和對(duì)照組顯著升高，說(shuō)明哮喘患兒的機(jī)體免疫功能有所提升。

2.3.4小兒支原體肺炎的治療 小兒支原體肺炎是兒童最常見(jiàn)的呼吸道感染性疾病，潘娜等[20]選取支原體肺炎患兒112例作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組給予常規(guī)治療加用阿奇霉素治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用匹多莫德治療，治療30 d后，觀察組總有效率(92.86%)明顯高于對(duì)照組(82.14%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該報(bào)道表明加用匹多莫德治療支原體肺炎總有效率顯著高于單用阿奇霉素，并且提高患兒的免疫力，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.4過(guò)敏性疾病的治療

2.4.1慢性蕁麻疹的治療 慢性蕁麻疹是常見(jiàn)的慢性皮膚黏膜疾病, 病情可反復(fù)發(fā)作,治愈難度大。目前，治療該病的首選藥物是抗組胺藥[21]，但是臨床治療效果不理想，而且一旦停藥，病情極易復(fù)發(fā)，令患者遭受疾病反復(fù)發(fā)作的痛苦折磨。于希偉[22]將98 例慢性蕁麻疹患者, 根據(jù)數(shù)字表法分為對(duì)照組和聯(lián)合治療組各49 例。對(duì)照組采用匹多莫德治療, 聯(lián)合治療組采用枸地氯雷他定、曲尼司特聯(lián)合匹多莫德治療。研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組慢性蕁麻疹臨床療效高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組皮膚瘙癢消失時(shí)間、風(fēng)團(tuán)完全消失時(shí)間短于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；干預(yù)后聯(lián)合治療組血漿組胺濃度、瘙癢UAS 評(píng)分、白細(xì)胞介素-10 水平優(yōu)于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？傊? 枸地氯雷他定、曲尼司特聯(lián)合匹多莫德治療慢性蕁麻疹療效確切, 可有效改善患者臨床癥狀, 促進(jìn)風(fēng)團(tuán)和瘙癢消失, 值得推廣。

2.4.2過(guò)敏性鼻炎的治療 過(guò)敏性鼻炎是耳鼻喉科中的常見(jiàn)疾病，主要由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)(主要是組胺)釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病。由于該病具有病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，在治療上具有一定的難度。目前治療該病仍以藥物治療為主，主要藥物有糖皮質(zhì)激素、抗組胺類(lèi)藥物、白三烯受體拮抗劑、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等[23]。馬少欣[24]選取51例過(guò)敏性鼻炎患者作為研究對(duì)象，對(duì)其在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予匹多莫德治療，結(jié)果所有51例患者治療總有效高達(dá)48例(94.12%)，表明匹多莫德可以通過(guò)糾正過(guò)敏性鼻炎患者的血清炎性因子的濃度來(lái)提高治療效果，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。

2.5治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉 抗生素相關(guān)性腹瀉(ADD)是指與抗生素相關(guān)或使用抗生素后出現(xiàn)的腹瀉，臨床上通常將其定義為伴隨著抗生素應(yīng)用而出現(xiàn)，并且不能用其他原因解釋的腹瀉。韓麗[25]選取106例ADD患兒作為研究對(duì)象，并隨機(jī)分為聯(lián)合組和單一組各53例。單一組給予匹多莫德治療，聯(lián)合組給予布拉氏酵母菌散聯(lián)合匹多莫德治療，兩組均給予補(bǔ)液，補(bǔ)充水電解質(zhì)及抗炎等常規(guī)治療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率(96.23%)明顯高于單一組(81.13%)，同時(shí)聯(lián)合組復(fù)發(fā)率(3.77%)顯著低于單一組(20.75%)，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上充分說(shuō)明匹多莫德聯(lián)合布拉氏酵母菌散治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉治療效果顯著，可緩解患兒臨床癥狀，縮短留院觀察時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，匹多莫德是一種臨床常用的免疫促進(jìn)劑，對(duì)非特異性和特異性免疫反應(yīng)均具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用。在使用常規(guī)治療手段的基礎(chǔ)上使用匹多莫德輔助治療可以增強(qiáng)患者肌體免疫能力，減少抗菌藥物的使用，減輕癥狀，提高療效，縮短病程，降低疾病的復(fù)發(fā)率，并且不良反應(yīng)輕微。目前，本品對(duì)多種疾病的療效已被越來(lái)越多的醫(yī)生和患者認(rèn)可，相信今后匹多莫德在臨床中將會(huì)發(fā)揮更大的作用。