他汀類藥物的相關(guān)不良反應(yīng)及非心血管作用研究進展

馬利英

（遼寧省丹東市第一醫(yī)院藥學部，遼寧 丹東 118000）

他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑）的作用機制是使甲羥戊酸的合成減少，阻礙內(nèi)源性膽固醇在肝臟合成，通過負反饋調(diào)節(jié)作用，使肝細胞受體將體循環(huán)中的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白移至肝細胞內(nèi)，繼而降低血液中的低密度脂蛋白與極低密度脂蛋白。他汀類藥物藥理作用除了調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊之外，還能通過降低血小板的高反應(yīng)性以及改善血管內(nèi)皮的功能，來實現(xiàn)降低全身的炎癥作用。由于其作為預(yù)防用藥的重要性，多數(shù)患者包括無癥狀人群會選擇長期使用，這就導(dǎo)致他汀類藥物的不良反應(yīng)日益凸顯。

1 他汀類藥物引起的相關(guān)不良反應(yīng)

1.1 他汀類藥物引起的肌痛：使用他汀類藥物引起的肌肉疼痛比較常見，一般發(fā)生率在5%～18%，是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)。除此之外，橫紋肌溶解以及肝功能損害也逐漸引起醫(yī)護人員以及患者的重視。目前，沒有大型的對于研究與治療他汀類藥物引起肌痛隨機對照實驗，并且對于他汀類藥物引起相關(guān)肌痛的病理機制也尚未完全明確。

在一項關(guān)于全美健康與營養(yǎng)的測試調(diào)查中，研究者對3580例成人進行數(shù)據(jù)分析，非他汀類藥物服用者骨骼肌疼痛的患病率為16.7%，而他汀類藥物服用者的患病率為22%[1]。另外據(jù)文獻報道，有相關(guān)的隨機試驗研究，結(jié)果表明肌痛癥狀的發(fā)生率同樣較高，但服用安慰劑組與服用他汀類藥物組結(jié)果未見明顯區(qū)別。同樣，在心臟保護研究的為期5年的一項隨訪結(jié)果，其中33%被分配至服用他汀類藥物或安慰劑的患者，也出現(xiàn)了不同程度的肌痛，但兩組結(jié)果對比沒有顯著差別[2]。

1.2 與肝臟疾病發(fā)生的相關(guān)影響：臨床常見患者服用他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高，主要是因為該類藥物可通過改變肝臟脂代謝的化學過程。但對于服用他汀類藥物后，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，繼續(xù)服藥轉(zhuǎn)氨酶水平仍趨于正常，考慮轉(zhuǎn)氨酶的升高，反映肝臟對低水平血清膽固醇的適應(yīng)，而不是因為他汀類藥物直接對肝臟產(chǎn)生不良反應(yīng)[3]。他汀類藥物可使轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但這種變化一般無癥狀表現(xiàn)且存在可逆性。

美國FDA于2012年修改了他汀類藥物的說明書，長期服用他汀類藥物的患者不再推薦常規(guī)監(jiān)測肝功能指標。此外，根據(jù)美國的指南推薦，在使用他汀類藥物治療前應(yīng)監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶的初始水平，在懷疑發(fā)生肝臟病變時，再次監(jiān)測肝功能轉(zhuǎn)氨酶等指標，且指南未對肝功能的監(jiān)測期作出相應(yīng)推薦。

1.3 與糖尿病發(fā)生風險的關(guān)系：觀察性研究顯示，長期使用他汀類藥物治療，可持續(xù)增加發(fā)生糖尿病的發(fā)生率。他汀類藥物抑制3-羥基-3甲基戊二酸-輔酶A還原酶，可導(dǎo)致胰島素敏感葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4的表達下降，由于這一機制的發(fā)生，使得其可能在糖代謝受損方面發(fā)揮著重要作用[4]。而實驗性研究則發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可降低胰腺β細胞的功能，并促進其凋亡，從而減少了胰島素分泌。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)可顯示使用他汀類藥物治療，可增加糖尿病的患病風險，尤其是對使用大劑量他汀治療方案，且伴其他代謝綜合征的患者。但由于至今為止的他汀類藥物引發(fā)糖尿病相關(guān)風險的試驗，受限于實驗方法的不統(tǒng)一與系統(tǒng)評估的差異。因此，仍需要額外的試驗數(shù)據(jù)，來確定他汀類藥物和糖尿病發(fā)生風險的關(guān)系。

另外，最新的美國指南認為，他汀類藥物可增加糖尿病的發(fā)病風險，并推薦接受他汀類藥物治療的患者，須根據(jù)現(xiàn)有的糖尿病篩查指南，進行新發(fā)糖尿病的評估，指南未對高強度他汀類藥物的治療作出特殊推薦。

1.4 對于白內(nèi)障疾病發(fā)生的相關(guān)影響：隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，白內(nèi)障的發(fā)病率隨著藥物的使用增加而引起人們的關(guān)注。據(jù)英國一項對于200萬人的人群研究報道，使用他汀類藥物可使白內(nèi)障的患病風險增加16%～40%[5]。引發(fā)白內(nèi)障的機制，一方面可能是由于他汀類藥物減輕氧化應(yīng)激，使得晶狀體的上皮細胞的正常發(fā)育被阻礙；另一方面，晶狀體的大部分無血管結(jié)構(gòu)，必須依靠自身的內(nèi)源性合成膽固醇滿足需求，由于他汀類藥物的藥理作用，使得白內(nèi)障的發(fā)病率上升。

1.5 對于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）產(chǎn)生的相關(guān)影響：COPD的特征是持續(xù)的氣流受限，一般呈進行性發(fā)展，隨著有害氣體和顆粒對肺和氣道產(chǎn)生慢性炎性反應(yīng)的增加而導(dǎo)致COPD的加重。而他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂的同時，還有廣泛的抗炎效用，因此會對COPD產(chǎn)生相關(guān)影響。

有小型隨機對照試驗評估了他汀類藥物對繼發(fā)性肺動脈高壓的產(chǎn)生的相關(guān)影響和對COPD產(chǎn)生的相關(guān)影響。對隨機分配45例COPD和肺動脈高壓患者，給予他汀類藥物或安慰劑，并隨之對其進行為期6個月的隨訪。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間6 min步行試驗與肺動脈收縮壓無明顯區(qū)別[6]。

另外，據(jù)四川大學華西醫(yī)院呼吸病學研究室的研究結(jié)果表明，他汀類藥物可能使炎癥信號途徑失活，通過抑制炎性細胞因子的釋放和中性粒細胞的積聚，來減輕丙烯醛或脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷與氣道黏液分泌反應(yīng)[7]。

研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低人體內(nèi)T細胞的活化、嗜中性粒細胞數(shù)量以及內(nèi)皮素-1的活化。由于炎性反應(yīng)是COPD的病理生理過程中重要組成部分，而他汀類藥物介導(dǎo)的降低炎性反應(yīng)過程，從而有可能降低繼發(fā)性肺動脈高壓以及改善COPD的結(jié)局。

2 對于他汀類藥物未來使用的研究與展望

基于多項大型隨機對照試驗以及Meta分析，最新的美國膽固醇治療指南指出，他汀類藥物的合理應(yīng)用，可以明顯地降低大部分患者的心血管終點事件和病死率。研究顯示，在不考慮低密度脂蛋白的基線水平以及相關(guān)的心血管風險情況下，每降低1.0 mmol/L的低密度脂蛋白，使用他汀類藥物的患者，終點事件相對風險下降了近21%。這一結(jié)論可能使得他汀類藥物的治療人群增加1300萬。因此，基于對他汀類藥物的研究以及上述的研究數(shù)據(jù)，他汀類藥物對于絕大多數(shù)患者的益處要明顯大于其所產(chǎn)生的弊端。

關(guān)于他汀類藥物產(chǎn)生的特定不良反應(yīng)，如引起的肌病以及增加糖尿病的患病風險，停止使用他汀類藥物進行預(yù)防或治療相關(guān)疾病，是否可以逆轉(zhuǎn)相關(guān)風險，結(jié)論依然未知。臨床要開展關(guān)于臨床標志物與基因的相關(guān)研究，為他汀類藥物引起或增加糖尿病相關(guān)風險提供更多的必要數(shù)據(jù)。

3 結(jié) 語

他汀類藥物作為臨床的常用藥物，經(jīng)過多年的臨床實踐應(yīng)用，可以有效地調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂水平。而且大量實驗結(jié)論顯示，無論是從預(yù)防還是治療疾病的角度，只要合理應(yīng)用，便可以降低心血管終點事件的發(fā)生率。但在應(yīng)用過程中，需要評估患者的具體情況，盡量做到個體化給藥，并且充分考慮到患者用藥之間產(chǎn)生的相互作用最大限度降低患者的血脂水平，減少藥物的相互作用以及該藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。隨著他汀類藥物除降脂作用之外，越來越多的效用以及產(chǎn)生的相關(guān)影響被人們普遍認知。了解疾病的發(fā)生機制，深入的研究他汀類藥物對相關(guān)疾病的作用機制，以及他汀類藥物的多效性是否具有重要意義，仍是臨床研究中的重點。

[1]岳媛.他汀類藥物在心血管病中的不良反應(yīng)研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志,2016,4(9):12-13.

[2]劉鑫,朱彩云,楊斯童,等.老年人應(yīng)用他汀類藥物的研究進展[J].中國老年學雜志,2015,35(9):5044-5045.

[3]馬婷婷,范鷹,張一娜.他汀類降脂藥致肝損害的診斷研究進展[J].中華老年多器官疾病雜志,2016,15(9):717-718.

[4]孫靜,陳鐵龍,陳啟蘭.他汀類藥物對糖尿病影響的研究進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(26).

[5]任新宇,周玉杰,馬茜.他汀類藥物作用機制的研究進展[J].中國醫(yī)藥,2016,11(3):442-444.

[6]蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)解讀[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(4):249.

[7]趙國華.慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究進展[J].醫(yī)學理論與實踐,2015,28(24):3335.