微創(chuàng)引流植入物在青光眼手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

蘇龍，湯欣

青光眼是導(dǎo)致不可逆失明的重要眼疾之一。目前降低眼壓的主要治療方式包括藥物治療、激光治療和手術(shù)治療。藥物治療要求患者有良好的依從性，且長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致不同程度的全身和局部并發(fā)癥；激光手術(shù)只適合部分患者；傳統(tǒng)的濾過手術(shù)雖然有著明確的療效，但也因手術(shù)可能帶來的并發(fā)癥和相對大的手術(shù)創(chuàng)傷不能被部分患者接受，特別是對于開角型青光眼的療效尚不能令人滿意。最新研究表明原發(fā)性開角型青光眼的患病率為1.7%，而在原發(fā)性青光眼中開角型青光眼的比例占到了1/3，這一數(shù)量不可小視［1-2］。近年來，一系列微型眼內(nèi)植入裝置在青光眼手術(shù)中得以應(yīng)用［3］，特別是應(yīng)用于一些開角型青光眼患者取得了一定療效，本文就這些微型植入裝置的適應(yīng)證、原理以及臨床效果作一綜述。

1 小梁網(wǎng)旁路引流裝置植入術(shù)

此類手術(shù)的主要原理是應(yīng)用特殊的微型引流裝置將房水直接引流入Schlemm氏管，再進(jìn)入集液管；手術(shù)主要依賴于除小梁網(wǎng)以外的外引流通道的功能，但是其降壓幅度依賴于房水靜脈壓，因而受到一定的限制［4］。目前這類裝置主要有 iStent、Hydrus Micro-stent。

1.1 iStent iStent系列產(chǎn)品由美國Glaukos公司研發(fā)，發(fā)展至今，已經(jīng)經(jīng)歷了三代。第一代和第二代都是基于將房水引入Schlemm氏管的原理，第三代則是完全不同的原理。第一代iStent材質(zhì)為肝素涂層的鈦金屬，外觀為長徑為1 mm的“L”型微型引流支架。這一引流裝置預(yù)裝在微型推送器內(nèi)，可在房角鏡的輔助下，通過透明角膜顳側(cè)切口，將支架的彎頭部分通過小梁網(wǎng)置入Schlemm氏管。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2012年批準(zhǔn)了第一代iStent在合并白內(nèi)障的輕中度原發(fā)性開角型青光眼患者中的應(yīng)用。

Samuelson等［5］比較了單獨(dú)超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)（123眼）或應(yīng)用聯(lián)合iStent植入的超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)（117眼）治療原發(fā)性開角型青光眼合并白內(nèi)障的療效，術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合iStent植入組眼壓低于21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且不依賴降眼壓藥物患者的比例（72%）遠(yuǎn)大于單獨(dú)超聲乳化白內(nèi)障摘除手術(shù)組（50%）。Katz等［6-7］報道了分別植入多個iStent的手術(shù)效果，隨訪18個月發(fā)現(xiàn)植入多個iStent組的降壓效果明顯優(yōu)于單個植入組，但是多個iStent植入給患者帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此并未被推廣使用。

由于第一代iStent只能通過右手植入，對于左手操作者并不方便，因此Glaukos公司對于第一代產(chǎn)品進(jìn)行了改進(jìn)。第二代iStent左右手均可使用，同時引流裝置設(shè)計的更小，長徑只有360μm，形狀類似于子彈形，尖端有4個大小分布均勻的小孔用來引流房水，尖端通過小梁網(wǎng)進(jìn)入Schlemm氏管，尖端向后為縮窄的頸部，頸部剛好可以卡在Schlemm氏管內(nèi)壁以及小梁網(wǎng)組織中，末端暴露于前房。第二代iStent設(shè)計使用1個推注器攜帶2個iStent引流裝置，可以通過1個切口同時植入，減少了進(jìn)出眼內(nèi)次數(shù)以及相應(yīng)的并發(fā)癥。一項(xiàng)為期1年的臨床試驗(yàn)對比了植入2個第二代iStent（治療組）和應(yīng)用2種降眼壓藥物（對照組：前列腺素類藥物聯(lián)合噻嗎洛爾）治療開角型青光眼的療效，研究中治療組和對照組基線平均眼壓分別為（26.3±2.5）mmHg和（24.8±2.7）mmHg，治療1年后治療組和對照組平均眼壓分別為（13.0±2.3）mmHg和（13.2±2.0）mmHg，兩者療效相當(dāng)［8］。Klamann等［9］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用第二代iStent治療開角型青光眼患者降壓輻度可達(dá)33%，治療假性囊膜剝脫青光眼患者降壓輻度達(dá)35%，不足之處是該研究只隨訪了6個月，長期的結(jié)果還有待觀察。

iStent植入的術(shù)中并發(fā)癥主要為前房積血（2.3%～70%），前房積血主要是血液自Schlemm氏管的逆流，這一并發(fā)癥同時也標(biāo)志著引流裝置植入了正確的位置；術(shù)后并發(fā)癥主要包括管道纖維包裹阻塞、虹膜周邊前粘連以及iStent移位［7-9］。有研究應(yīng)用組織纖溶酶原激活劑注入前房試圖溶解纖維蛋白包裹，但沒有獲得成功［10］。另有學(xué)者應(yīng)用Nd-YAG激光打通阻塞的iStent，應(yīng)用虹膜成形術(shù)解除周邊虹膜前粘連，術(shù)后患者眼壓獲得良好控制［11］。由于iStent的降壓效果與表層鞏膜靜脈壓相關(guān)，對于基線眼壓較低和肥胖以及代謝綜合征的患者要特別關(guān)注。

1.2 Hydrus Micro-stent Hydrus微型支架由美國Ivantis公司研發(fā)，長徑8 mm，預(yù)裝在植入器內(nèi)，可通過顳下1～1.5 mm透明角膜切口植入鼻側(cè)一個象限的Schlemm氏管內(nèi)，釋放后，支架擴(kuò)張，從而增進(jìn)房水的引流，主要適用于慢性開角型青光眼。HYDRUSⅡ試驗(yàn)［12］報道了針對開角型青光眼患者的為期2年的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果：治療組（50眼）應(yīng)用Hydrus聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障摘除手術(shù)治療，對照組（43眼）應(yīng)用單獨(dú)超聲乳化白內(nèi)障摘除手術(shù)治療；術(shù)后隨訪2年：治療組平均眼壓為（16.9±3.3）mmHg，80%的患者眼壓較術(shù)前下降了20%，對照組平均眼壓為（19.2±4.7）mmHg，46%的患者眼壓較術(shù)前下降了20%；治療組中73%的患者術(shù)后不再需要青光眼藥物輔助治療，而對照組只有38%。Fea等［13］報道了67例開角型青光眼患者接受Hydrus植入聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)的研究結(jié)果，隨訪2年，64%的患者不需要藥物即可獲得良好的眼壓控制。與Hydrus相關(guān)的虹膜局部前粘連是主要的術(shù)后并發(fā)癥（12%），但這一并發(fā)癥并未對研究結(jié)果產(chǎn)生顯著影響［12］。

2 脈絡(luò)膜上腔引流裝置

基于前房和脈絡(luò)膜上腔的壓力差，增加葡萄膜鞏膜途徑的房水排出也是研究的焦點(diǎn)之一，近年來有一些相關(guān)研究報道了房角鏡輔助的引流器植入，引流目標(biāo)標(biāo)定在脈絡(luò)膜上腔。

2.1 CyPass Micro-Stent 由美國Alcon公司研發(fā)的CyPass微型支架，長6.35 mm，可以通過透明角膜切口，在房角鏡輔助下植入，創(chuàng)建從前房到脈絡(luò)膜上腔的房水引流通道。CyPass微型支架主要被用來治療輕中度開角型青光眼。Hoeh等［14］報道了142例167眼接受CyPass微型支架植入的手術(shù)效果，患者基線平均眼壓為（20.2±6.0）mmHg，手術(shù)后12個月平均眼壓為（15.9±3.1）mmHg；研究發(fā)現(xiàn)對于高眼壓組（平均眼壓≥21 mmHg）的降壓幅度要大于低眼壓組（平均眼壓＜21 mmHg）。另一項(xiàng)針對開角型青光眼的多中心隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)：超聲乳化白內(nèi)障摘除聯(lián)合CyPass微型支架植入組（治療組）中77%的患者、單獨(dú)超聲乳化白內(nèi)障摘除手術(shù)組（對照組）中60%的患者眼壓下降了20%以上［15］。CyPass微型支架植入的主要并發(fā)癥包括早期的低眼壓，一過性前房積血，引流裝置阻塞、移位，一過性視力下降，虹膜睫狀體炎及白內(nèi)障形成［16］。

2.2 iStent Supra iStent Supra是Glaukos公司推出的第三代iStent，與前兩代的原理不同，iStent Supra引流管與Cypass的設(shè)計理念基本一致，是通過溝通前房與脈絡(luò)膜上腔的房水流出通道以達(dá)到降低眼壓的目的，適用于多種類型的青光眼患者。在一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究中，接受過1次以上青光眼手術(shù)并且需要1～3種局部點(diǎn)眼治療，眼壓仍然大于18 mmHg的80例難治性青光眼患者術(shù)前不用藥物治療的平均眼壓在（26.4±2.4）mmHg，所有患者接受了2個iStent和1個iStent Supra植入并聯(lián)合曲伏前列腺素治療，術(shù)后48個月時97%的患者眼壓小于15 mmHg，98% 的患者眼壓小于18 mmHg［17］，該研究仍在繼續(xù)隨訪中。

2.3 The SOLX gold micro shunt（GMS） GMS是由24K金制成的長方形雙層結(jié)構(gòu)引流裝置，大小為44μm×5.2μm×3.2μm，最新一代厚度為68μm。在兩層之間有9個并排的管道供房水自前房引流進(jìn)入脈絡(luò)膜上腔，前房端有一個300μm直徑的大孔和60個100μm直徑的小孔引流房水進(jìn)入中間的引流管道，脈絡(luò)膜上腔端有117個直徑為110μm的孔隙將房水自引流管引入脈絡(luò)膜上腔。一項(xiàng)前瞻性非對照臨床試驗(yàn)中顯示，55例經(jīng)歷了至少1次以上青光眼手術(shù)失敗過程的難治性青光眼患者接受GMS植入，術(shù)后隨訪2年，平均眼壓從術(shù)前（30.8±8.8）mmHg下降到（13.7±3.0）mmHg，藥物依賴從術(shù)前平均（2.13±1.61）種下降至1.55種［18］；另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了GMS與Ahmed青光眼閥的療效，隨訪5年結(jié)果顯示兩者有著近似的療效［19］。GMS植入的術(shù)后并發(fā)癥主要包括引流裝置纖維包裹、引流通道阻塞［20］。

3 結(jié)膜下引流裝置

3.1 XEN凝膠支架 與傳統(tǒng)濾過手術(shù)類似，一部分引流裝置的設(shè)計是將房水引流到術(shù)中制作的鞏膜瓣下以及球結(jié)膜下，目前常用的有引流閥和引流釘，但這些引流裝置都需要制作結(jié)膜瓣和鞏膜瓣，手術(shù)創(chuàng)傷較大。最近，一種新型的利用豬膠原蛋白和戊二醛交聯(lián)材料制成的微型XEN凝膠支架被用于治療青光眼，特別是一些難治性青光眼［21］。這個裝置由愛爾蘭Allergan公司研發(fā)，長6 mm，有1個管腔樣結(jié)構(gòu)，根據(jù)管腔內(nèi)徑不同分為45、63、140μm 3種規(guī)格。XEN凝膠支架主要通過不同長度和內(nèi)徑來控制房水外流量。目前只有內(nèi)徑為45μm在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這種特殊材料脫水時比較堅韌，和房水接觸時變得柔軟，可彎曲，與眼表組織有非常好的相容性。適應(yīng)證為球結(jié)膜沒有瘢痕的原發(fā)性開角型青光眼。植入XEN凝膠支架時只需要通過球結(jié)膜的一個微小的自閉性透明角膜切口即可，植入后由于瘺管效應(yīng)即在球結(jié)膜部分產(chǎn)生一個小的濾過泡，這一過程幾乎對結(jié)膜和結(jié)膜下組織沒有干擾，但是為了避免濾過泡周圍瘢痕形成，推薦植入前20 min于結(jié)膜下常規(guī)注射10μg絲裂霉素。

Pérez-Torregrosa等［22］報道了應(yīng)用 XEN 凝膠支架聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障摘除手術(shù)治療原發(fā)性開角型青光眼的療效，術(shù)前患者在平均應(yīng)用3種降眼壓藥物的基礎(chǔ)上平均眼壓為（21.2±3.4）mmHg，手術(shù)后平均眼壓下降了29.3%，這組病例中有2眼因結(jié)膜下出血未能完成，1例患者術(shù)后5個月出現(xiàn)濾過泡包裹。XEN凝膠支架使用相關(guān)的并發(fā)癥包括：術(shù)后低眼壓，多出現(xiàn)在術(shù)后1個月內(nèi)，可以通過前房重建來治療；術(shù)后濾過不暢，可以通過針刺分離和局部抗代謝藥物注射來治療［21-23］。

3.2 InnFocus MicroShunt InnFocus MicroShunt是由一種超穩(wěn)定的高分子聚合物制成的微型引流管，這種材質(zhì)具有非常好的生物相容性，極少出現(xiàn)前房反應(yīng)、濾過泡包裹、新生血管化、顯著的炎癥反應(yīng)以及纖維化，因此管道可以長期保持通暢。

InnFocus MicroShunt植入時需要先制作1個1 mm寬的淺層鞏膜隧道，1個25G針頭通過隧道穿過鞏膜板層，進(jìn)入前房，引流裝置通過25G針的管道植入，裝置的尾部有2個鰭樣結(jié)構(gòu)固定在隧道外口，手術(shù)需要聯(lián)合使用絲裂霉素。為了評價絲裂霉素的濃度和注射位置是否影響手術(shù)效果，Riss等［24］對87例接受InnFocus微型引流管治療的患者進(jìn)行了為期12個月的隨訪，盡管理論上接近角膜緣使用高濃度的絲裂霉素可以獲得更低的眼壓，但實(shí)際研究結(jié)果顯示不同位置和不同濃度的組合應(yīng)用對最終InnFocus微型引流管的降壓效果的影響相似。后來，在Riss的研究基礎(chǔ)上，Pinchuk等［25］對病例進(jìn)行了2年的隨訪，Batlle等［26］進(jìn)行了3年的隨訪，共有23眼完成了最后的隨訪，81.8%的術(shù)眼眼壓小于14 mmHg。手術(shù)并發(fā)癥包括術(shù)后早期一過性低眼壓和淺前房（13%）以及葡萄膜滲漏（8.7%）。

4 問題與展望

雖然使用滴眼液控制眼內(nèi)壓比手術(shù)治療更為安全，但是無法避免長期應(yīng)用點(diǎn)眼治療時藥物本身以及防腐劑帶來的眼表危害；同時由于各種傳統(tǒng)的以及改良的濾過手術(shù)的并發(fā)癥很難被患者所接受，所以很多情況下患者可能會更愿意去接受一個風(fēng)險相對較低的微創(chuàng)引流手術(shù)治療而避免長期使用滴眼液和傳統(tǒng)手術(shù)治療。在CyPass研究中，單獨(dú)植入CyPass可使83%藥物不能控制眼壓的患者避免接受小梁切除術(shù)［16］。對于某些患者，1個CyPass支架不能替代小梁切除術(shù)的降壓效果時，可使用多個支架以達(dá)到降壓效果。另外，植入物的使用可節(jié)省醫(yī)療成本，在加拿大的醫(yī)療系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)分析中提出植入2個iStent比二聯(lián)或三聯(lián)的降眼壓治療方法明確節(jié)省了6年內(nèi)醫(yī)療成本［27］。類似的研究在結(jié)膜下及脈絡(luò)膜引流裝置中也有報道，這可能與后續(xù)檢查治療花費(fèi)和大量時間成本下降有關(guān)。由此可見，青光眼微創(chuàng)引流裝置應(yīng)該是青光眼手術(shù)治療的發(fā)展方向。

然而，雖然青光眼引流裝置在青光眼治療中都具有一定的療效，但是臨床實(shí)踐中仍然存在各種各樣的缺陷，在使用中受到一定的限制，沒有一種裝置可以滿足所有患者的需要。面對適合應(yīng)用微創(chuàng)植入裝置的青光眼患者時，首先要考慮植入哪種裝置：iStent和Hydrus微型支架都是改善房水自Schlemm氏管流出，降壓效果有限，多用于輕度至中度青光眼；iStent可以作為獨(dú)立裝置用于繼發(fā)青光眼和濾過手術(shù)失敗的青光眼，也可以應(yīng)用于聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)中，可有效降低眼內(nèi)壓，減少藥物的使用，Hydrus微型支架比iStent微型支架更大和更長，有更好的改善解剖流出通路的可能性。然而目前2年內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)兩者植入效果并無明顯差異，需要長期的大樣本隨機(jī)對照研究觀察兩者的優(yōu)劣；其他微型裝置增加了自脈絡(luò)膜上腔和結(jié)膜下空間通道排出房水的流量，可用于更嚴(yán)重的青光眼［28］，目前亦缺少長期大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)這類裝置在臨床應(yīng)用中的確切優(yōu)勢。

此外，不同植入裝置使用的安全性也是值得考慮的，如XEN凝膠支架被認(rèn)為有良好的降低眼壓的效果，但其復(fù)雜的植入及術(shù)后管理需要權(quán)衡植入的利弊。結(jié)膜下引流的MicroShunt也不能被視為傳統(tǒng)引流手術(shù)的直接替代品，因?yàn)槠渌坪醪荒軐?shí)現(xiàn)較低的目標(biāo)眼壓，但對于一些眼壓不需要降太低又不耐受小梁切除術(shù)的患者，MicroShunt裝置也是個不錯的選擇，其植入的簡單性和安全性要高于XEN凝膠支架［3］。與傳統(tǒng)濾過手術(shù)相比，應(yīng)用微創(chuàng)引流植入物的手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，值得推廣。同時，微型植入裝置的成本不可忽略，這也是目前研究的主要方向之一，已經(jīng)有研發(fā)團(tuán)隊(duì)設(shè)計出低成本的基于溝通前房和脈絡(luò)膜的微型植入物Aquashunt用于臨床［29］，但尚缺少隨機(jī)的大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證療效。期待將來有更多低成本、微創(chuàng)的手術(shù)方式和引流裝置應(yīng)用于青光眼的臨床治療。