兒童及青少年甲狀腺癌的診治進展

劉 佳，王 瑩，張 波

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100730 2北京大學民航臨床醫(yī)學院民航總醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100123

兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率(2%)遠低于成年人(25%～50%)[1]，而其惡性風險(9%～50%)卻遠高于成人(5%～10%)[2]。據(jù)楊蕾等[3]2010年統(tǒng)計，中國兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病率約0.44/10萬，死亡率約0.02/10萬。近年來，兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率逐漸增加，每年的發(fā)病率增加約1.0%[4]，已成為兒童及青少年中較為常見的惡性腫瘤之一。以往兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的評估、治療和隨訪遵循成人指南，在最近的研究及隨訪中發(fā)現(xiàn)，針對成人的治療方式未必適合死亡風險較低的兒童及青少年患者。有以下幾點原因，一方面，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)可能會獲得良好預后，另一方面，兒童及青少年患者須接受類似成人甲狀腺癌所需的多種治療，包括甲狀腺全切術以及術后放射性碘治療等，有可能因過度治療導致其罹患2 次腫瘤風險增加[5]。因此，兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)需要與成人不同的評估、治療和隨訪方法。本文就兒童及青少年甲狀腺癌的診治進展做一綜述。

兒童及青少年定義

2015美國甲狀腺學會(American Thyroid Association，ATA)指南[5]中推薦兒童及青少年患者定義為年齡≤18歲，這是由于大多數(shù)患者在18歲前完成生長發(fā)育。將年齡上限定義為18歲，能更準確地定義生長發(fā)育及生理變化對腫瘤行為的影響。

臨床表現(xiàn)及病理分類

兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)患者通常沒有明顯的臨床癥狀，常以發(fā)現(xiàn)頸部腫物就診，與成人不同的是很少出現(xiàn)聲嘶、飲水嗆咳及其他癥狀[6]。依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的標準，兒童及青少年與成人的病理分類相同[7]。在兒童及青少年中，最多見的為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)，占所有兒童甲狀腺癌的90%以上[8]，甲狀腺濾泡癌較少見，甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer，MTC)、低分化癌及未分化癌非常罕見。雖然在病理組織學特性上與成人沒有明顯不同，但生物學行為上卻有很大差異，具有更強的侵襲性，常表現(xiàn)為多灶性，易侵犯包膜及周圍組織，如喉返神經(jīng)、氣管、食管及血管等，易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移等。有文獻報道，在兒童及青少年甲狀腺癌中，頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率可達40%～80%[9]。

危險因素

發(fā)生甲狀腺癌的危險因素包括遺傳易感性、具有甲狀腺疾病病史、碘缺乏與過剩、各種激素的因素及環(huán)境因素等[10]。最重要且危險的因素是放射線暴露，與成人相比，兒童及青少年對放射線更為敏感，如1986年烏克蘭切爾諾貝利核電站事故后，1990至1997年該地區(qū)兒童及青少年甲狀腺癌患者明顯增加[11]。近年研究表明，患白血病、惡性淋巴瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的兒童，經(jīng)過放射治療后更容易發(fā)生甲狀腺癌[10，12]。

診斷方法

與成人類似，包括實驗室檢查、影像學檢查、細針穿刺活檢(fine-needle aspiration，F(xiàn)NA)細胞學檢查和基因檢測等。

實驗室檢查

促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)：反映甲狀腺功能，所有甲狀腺結(jié)節(jié)患兒均應檢測。有研究表明，高TSH水平與甲狀腺癌關系密切，而低TSH水平對于鑒別甲狀腺癌、橋本氏甲狀腺炎、良性甲狀腺結(jié)節(jié)無意義[13]。

甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TpoAb)：趙勇等[14]報道，術前TSH、TgAb/TpoAb 升高是甲狀腺癌的危險因素，且與多灶性及浸潤程度相關。而李璽等[15]報道，TgAb是甲狀腺癌的獨立危險因素，但TpoAb的陽性率在良性組和惡性組差異無統(tǒng)計學意義。

甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)：是甲狀腺產(chǎn)生的特異性蛋白，常用于甲狀腺癌全切術后監(jiān)測[5]。

降鈣素：降鈣素升高是甲狀腺髓樣癌MTC的特異性標志，可用來觀察髓樣癌患者術后復發(fā)的可能性。但由于兒童MTC患病率低，并且缺乏兒童降鈣素的正常參考值，不作為常規(guī)檢查。對于有MTC或多發(fā)性內(nèi)分泌瘤家族史，或細胞學檢查疑似MTC的患兒，血清降鈣素應作為常規(guī)檢查指標[5]。

影像學檢查包括超聲、核素顯像、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，超聲檢查目前是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法。

超聲：2015年ATA指南指出，兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)患者均需要進行頸部超聲的檢查[5]。其與成人甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)基本相同，一般表現(xiàn)為低回聲、邊緣不規(guī)則、合并微鈣化、結(jié)節(jié)內(nèi)部血流增多[16]。但與成人不同的是，兒童及青少年PTC有可能表現(xiàn)為彌漫性的浸潤性疾病，表現(xiàn)為一側(cè)葉或整個腺體彌漫性腫大，如合并微鈣化，則高度提示PTC[16]。有研究顯示，與成年人微小鈣化的51.53%[17]相比，兒童甲狀腺癌微小鈣化發(fā)生率可高達86.4%[18]。另外，發(fā)現(xiàn)異常頸部淋巴結(jié)也提示存在惡性風險，指南提出，一旦發(fā)現(xiàn)可疑惡性甲狀腺結(jié)節(jié)，均應評估頸部淋巴結(jié)。對于頸部及鎖骨上淋巴結(jié)，超聲評估與成人類似，陽性表現(xiàn)包括微鈣化、囊性改變、強回聲、淋巴結(jié)變圓及周邊血流等。但是，任何一個單獨的特征診斷效率均不夠滿意。淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分界消失靈敏度最高(99.5%～100%)；微鈣化特異度最高(93%～100%)；囊性改變特異度高(91%～100%)，但靈敏度低(10%～34%)；周邊血流的靈敏度及特異度均不高，且在不同研究中得出結(jié)果的差異較大，分別為40%～86%、57%～93%[19]。

核素顯像：其根據(jù)結(jié)節(jié)的攝碘功能把結(jié)節(jié)分類為“冷結(jié)節(jié)”或“熱結(jié)節(jié)”，在成年人中，“熱結(jié)節(jié)”往往提示良性病變。但是，近期研究顯示，對于兒童及青少年患者，其并不能非常有效地區(qū)分結(jié)節(jié)的良惡性[20]，“熱結(jié)節(jié)”也存在惡性可能。在兒童及青少年患者中，核素顯像一般用于甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的檢查，以及檢測異位甲狀腺，不作為甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查方法[21]。

CT、MRI：在評估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面，CT和MRI診斷效果不佳，不作為常規(guī)檢查。Shetty等[22]的研究中，CT(包括平掃及增強掃描)與超聲符合率僅為53%。且CT檢查容易出現(xiàn)漏診、誤診。目前，單純的CT密度值不能區(qū)分單純囊腫、復雜囊性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，也沒有可靠的CT特征可以區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。但對于甲狀腺結(jié)節(jié)較大、聲帶麻痹及有巨大轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的患者，CT或MRI可協(xié)助進行解剖學定位和優(yōu)化手術方案。為不影響術后的131I顯像檢查和131I治療，CT檢查應盡量避免使用含碘造影劑。另外，由于存在大劑量放射線暴露的問題，兒童及青少年應慎行頸部CT檢查[5]。

18-氟脫氧葡萄糖PET/CT顯像：在評估甲狀腺結(jié)節(jié)方面不常用。Deandreis等[23]研究表明，18-氟脫氧葡萄糖PET/CT診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別為77%、62%、57%、81%，與超聲相比并沒有增加診斷的準確性。并且并非所有的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)都會攝取18-氟脫氧葡萄糖，且某些良性結(jié)節(jié)也會攝取，因此單純依靠18-氟脫氧葡萄糖PET/CT顯像不能準確鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。對于FNA不能判定的甲狀腺結(jié)節(jié)，其作用也存在爭議。

FNA細胞學檢查在2015年ATA指南[24]中，對于成人小于1 cm的高風險的甲狀腺結(jié)節(jié)，如果無高危因素，如放射線暴露史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，不推薦進行FNA。對于兒童及青少年甲狀腺癌，指南推薦：(1)考慮到兒童及青少年甲狀腺體積的變化性，不能僅根據(jù)結(jié)節(jié)大小進行評估，而應當綜合考慮結(jié)節(jié)超聲及臨床特征，如低回聲、邊緣不規(guī)則、結(jié)節(jié)內(nèi)血流增加、出現(xiàn)微鈣化、合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等；(2)均應在超聲引導下進行；(3)高功能結(jié)節(jié)無須進行術前FNA；(4)當FNA結(jié)果提示為細胞學不確定狀態(tài)，即Bethesda分級Ⅲ(意義不明確的細胞非典型性病變或濾泡性病變)時，不再推薦重復FNA，而建議進行甲狀腺葉切除與峽部切除[5]。

分子學檢測當細胞學檢測結(jié)果不能確定結(jié)節(jié)性質(zhì)，這類患者需要進行診斷性切除，最終只有8%～17%病理為惡性。當診斷為惡性后，患者必須接受進一步的手術和承擔術后并發(fā)癥風險。在成年患者中，分子學檢測可提高診斷的敏感性和陽性預測值[25]。近期兒科研究中發(fā)現(xiàn)，在細胞學不確定的病例中，RAS、BRAF、RET/PTC、PAX8/PPARg基因的突變都與惡性病變相關，可將FNA檢查的陽性預測值提高近100%，總體敏感性和特異性提高80%和100%[26]。因此，分子學檢測聯(lián)合細胞學檢測可以提高FNA檢查的陽性預測值，減少二次手術所致的并發(fā)癥風險。但是，并非所有的甲狀腺癌都有可檢測的基因突變，陰性結(jié)果并不足以排除惡性。在兒童及青少年患者中還沒有足夠的數(shù)據(jù)驗證這一診斷方法，目前不作為常規(guī)檢查。

治 療

兒童及青少年甲狀腺癌手術治療上首選甲狀腺全切除術。這是由于其雙側(cè)及多灶性病變的發(fā)生率高，并且，通過長期隨訪觀察顯示，甲狀腺全切除術與單側(cè)葉切除術相比，局部復發(fā)率從35%降低到6%[27]，同時，甲狀腺全切術優(yōu)化放射性核素的顯像及治療，也優(yōu)化Tg水平對持續(xù)或復發(fā)病灶的術后監(jiān)測。對于是否進行中央?yún)^(qū)或頸側(cè)方的淋巴結(jié)清掃取決于腫瘤大小、數(shù)量、細胞學結(jié)果、浸潤程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，對于細胞學提示惡性、臨床提示甲狀腺外較大浸潤和/或術前或術中發(fā)現(xiàn)存在局部轉(zhuǎn)移患者，推薦行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術，可降低二次手術風險并提高無病生存率。

此外，當出現(xiàn)良性實性結(jié)節(jié)大于4 cm、結(jié)節(jié)增長迅速或存在其他提示惡性的臨床征象時，也應考慮手術治療。對于低TSH水平的患者，如甲狀腺核素顯像提示結(jié)節(jié)內(nèi)攝取增加，則考慮為自主功能性結(jié)節(jié)，推薦甲狀腺單側(cè)葉切除術[5]。對于攝碘能力強且病灶不能采用手術切除的患者，如局部持續(xù)性病灶、淋巴結(jié)病變或持續(xù)性遠處轉(zhuǎn)移者，可進行131I治療。對于131I 治療后仍存在病變的患者，需根據(jù)臨床及初次131I治療反應進行后續(xù)治療方案的個體化評估[5]。對于已知或疑似存在殘余病變的患者，應持續(xù)給予TSH抑制治療，如無殘余病變證據(jù)，TSH抑制治療可維持TSH在正常低水平[5]。

預后及隨訪

經(jīng)過正規(guī)手術及合理的治療后，兒童及青少年甲狀腺癌預后良好，治療后長期生存率很高，分化型甲狀腺癌長期生存率超過90%；甲狀腺髓樣癌的5年和15年生存率均超過85%。但與成人相比，其復發(fā)比例仍較高，可達10%～35%[28-29]，故定期的隨訪很重要，包括超聲以及檢測血清Tg水平，超聲隨訪方案為初次手術后至少6個月內(nèi)需進行頸部超聲檢查，之后每6～12個月復查1次[5]。

總結(jié)與展望

近年來，兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病率逐漸增加，已成為較為常見的惡性腫瘤之一。其評估、治療和隨訪具有重要意義。超聲是其評估及隨訪的首選檢查方法，與成人相比，兒童及青少年甲狀腺癌更具侵犯性，更易發(fā)生術后局部復發(fā)和頸部及遠處轉(zhuǎn)移，超聲表現(xiàn)及FNA適應證也有所不同。根據(jù)其超聲及臨床表現(xiàn)，選擇合理手術方式及治療方法，可提高治療后長期生存率，改善預后。另外，分子學檢查可能具有很好的補充診斷前景，但仍需進一步研究支持。