Adropin與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

馮利娟，高靜

目前，隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率逐年升高，并呈年輕化趨勢(shì)［1-2］。冠心病的防治仍是心血管疾病領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。Adropin蛋白是一種分泌性蛋白［3］。有研究顯示Adropin是心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)蛋白，低濃度的Adropin對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［4-7］。本文通過(guò)總結(jié)Adropin的分子特征、保護(hù)心血管的作用機(jī)制及其與冠心病的相關(guān)性，為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及防治提供參考。

1 Adropin概述

Adropin是2008年Kumar等在研究胰島素抵抗小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)由能量平衡基因（Enho基因）編碼的分泌性蛋白，Adropin相對(duì)分子質(zhì)量為4 499.9，由76個(gè)氨基酸組成，包含33個(gè)氨基酸殘基，在人和鼠中具有完全相同的氨基酸序列，Enho基因定位于9p13.3，主要表達(dá)在肝臟、腎臟、胰腺、腦組織、心臟及臍靜脈［3］。應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)測(cè)定鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型不同組織中Adropin水平，由高到低依次為胰腺＞肝臟＞腎臟＞腦組織［8］。Adropin可被分泌至循環(huán)血液中，測(cè)定血漿中Adropin濃度的主要方法是酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，正常體質(zhì)量人群血漿中Adropin的水平為1～10 μg/L，且隨著年齡增加有降低趨勢(shì)［9］。

2 Adropin保護(hù)心血管的作用機(jī)制

Adropin作為一種肽類(lèi)激素，受空腹和進(jìn)食影響，隨飲食中脂類(lèi)攝入量的增加而增加，在預(yù)防胰島素抵抗、血脂異常和糖耐量異常方面起著重要的作用［3，10-11］，與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，Adropin除了調(diào)節(jié)代謝外還具有調(diào)控內(nèi)皮功能的作用，Lovren等［12］通過(guò)建立體外細(xì)胞模型和體內(nèi)小鼠損傷模型發(fā)現(xiàn)，Adropin可表達(dá)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，主要在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮（NO）的生成，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用。Yang等［13］建立的小鼠腦微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（RBE4）的血-腦屏障（BBB）模型也證實(shí)，在缺血狀態(tài)下Adropin對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用。血管內(nèi)皮功能紊亂可增加高血壓、心力衰竭、冠心病等心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。血管內(nèi)皮功能受損是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在心臟X綜合征患者的血漿中Adropin和NO水平均顯著低于健康者，且Adropin與NO水平呈正相關(guān)［16］。糖尿病患者中內(nèi)皮功能失調(diào)組的血清Adropin水平顯著低于內(nèi)皮功能正常組，提示Adropin可能通過(guò)增加NO的生成發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用［17］。另有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的 Adropin 與高血壓密切相關(guān)［18-20］，但Adropin對(duì)血壓的調(diào)節(jié)是否影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及其具體作用機(jī)制，仍有待于進(jìn)一步研究探索。此外，多項(xiàng)研究表明血清Adropin水平與體內(nèi)一些生化指標(biāo)的水平也存在明顯相關(guān)性，如同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、促炎性細(xì)胞因子等。（1）高Hcy已經(jīng)被證實(shí)是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［21］。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究報(bào)道，高Hcy水平會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，活化血小板及相關(guān)炎性因子，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，造成血栓形成［22-23］；有研究表明血清Adropin水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，在冠心?。?］和多囊卵巢綜合征的患者［24］血清中均可發(fā)現(xiàn)Adropin水平較低而Hcy水平較高。（2）hs-CRP作為動(dòng)脈粥樣硬化的一種炎性介質(zhì)，與內(nèi)皮功能的損傷密切相關(guān)［25-26］。其在判斷心血管疾病預(yù)后方面的價(jià)值越來(lái)越被認(rèn)可，有研究顯示血清Adropin水平與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)［27］。（3）炎性細(xì)胞因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的免疫反應(yīng)，在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起重要作用［28-29］。Akc?lar等［30］通過(guò)建立高脂小鼠模型發(fā)現(xiàn)，向小鼠腹腔注射Adropin蛋白，除可有效改善脂代謝、降低胰島素抵抗外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，進(jìn)而降低腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-6的mRNA表達(dá)水平。因此，筆者推測(cè)Adropin可以通過(guò)影響炎性因子的水平間接發(fā)揮抗炎作用及影響血栓形成，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

3 Adropin與冠心病的相關(guān)性

3.1 Adropin與穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病 Adropin作為一種新型生物活性肽，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出血清Adropin水平變化可作為冠狀動(dòng)脈疾病診斷的一項(xiàng)指標(biāo)。張誠(chéng)佳等［27］發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型冠心病組和急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）組之間的Adropin水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（58±22）ng/Lvs.（56±10）ng/L，P=0.288］，SYNTAX評(píng)分低分組、中分組、高分組患者血清Adropin水平分別為（60±22）、（56±12）、（54±10）ng/L，相關(guān)性分析顯示，Adropin水平與SYNTAX得分呈弱負(fù)相關(guān)（r=-0.261，P=0.004）。Zhao等［4］的臨床研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的血清Adropin水平明顯較低，并且Adropin水平與SYNTAX評(píng)分明顯相關(guān)。另有研究顯示血清Adropin水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［5，31］。藍(lán)曉玲等［32］的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，隨著血清Adropin水平的降低，冠心病患者病情逐漸加重，冠狀動(dòng)脈Gensini總積分增加。以上研究提示血清Adropin水平是穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子，Adropin水平越低，冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重，檢測(cè)血清Adropin水平有助于評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。

3.2 Adropin與ACS Yu等［6］發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定型心絞痛組或?qū)φ战M相比，急性心肌梗死（AMI）患者血清Adropin水平明顯下降，Adropin水平變化是冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）患者是否發(fā)生AMI的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Aydin等［7］研究發(fā)現(xiàn)，酶陽(yáng)性的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（EPACS）患者心肌損傷時(shí)Adropin被釋放入血，血清Adropin、肌鈣蛋白I（TNI）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平在6h內(nèi)逐漸升高，TNI水平可繼續(xù)上升至12h，TNI、CK和CK-MB水平在12h后開(kāi)始下降，然而血清Adropin水平在6h時(shí)開(kāi)始下降，提示血清Adropin水平的降低可能成為冠狀動(dòng)脈疾病患者發(fā)生AMI早期診斷的潛在生物標(biāo)志，但AMI患者血清Adropin的水平變化與TNI和CK-MB無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，是否能作為心肌損傷或心肌壞死的標(biāo)志物仍有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。穆展等［33］研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組、ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）組和非ST段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI）組患者血清Adropin水平顯著低于對(duì)照組，STEMI組和NSTEMI組患者血清Adropin水平顯著低于UAP組，STEMI組和NSTEMI組患者血清Adropin水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清Adropin水平變化可能在ACS的病理生理發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，可以預(yù)測(cè)ACS患者的病情嚴(yán)重程度。另外Ertem等［34］的一項(xiàng)關(guān)于NSTEMI患者的研究表明，Adropin水平是高SYNTAX評(píng)分的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高SYNTAX評(píng)分（≥32分）的NSTEMI患者（35例）的血清Adropin水平［（2 357.30±821.58）ng/L］低于SYNTAX評(píng)分低（＜32分）的NSTEMI患者（45例）［（3 077.00±912.86）ng/L］和健康對(duì)照（29例）［（3 688.00±956.65）ng/L］。綜上所述，通過(guò)測(cè)定樣本血清中Adropin水平可能用來(lái)評(píng)估穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)及ACS患者病情的嚴(yán)重程度。

3.3 Adropin與冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后再狹窄 冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后再狹窄是影響術(shù)后近期療效和遠(yuǎn)期療效的重要原因，會(huì)大大增加遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［35-37］。相關(guān)研究認(rèn)為，血清Adropin水平變化與冠狀動(dòng)脈介入治療后再狹窄的發(fā)生有一定的關(guān)系。張誠(chéng)佳等［38］研究發(fā)現(xiàn)，低血清Adropin水平是冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，再狹窄組患者的血清Adropin水平明顯低于無(wú)再狹窄組。另有研究顯示Adropin水平與PCI術(shù)后管腔狹窄程度呈負(fù)相關(guān)［39］。PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，有研究認(rèn)為，局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞損傷、支架內(nèi)皮化過(guò)程延遲均與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生密切相關(guān)，血管內(nèi)皮功能受損是冠脈支架內(nèi)再狹窄的關(guān)鍵因素［40-42］，因此Adro?pin可能通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮功能在冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的防治中起一定作用。Demircelik等［43］研究顯示，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后，靜脈移植血管閉塞組的Adropin水平顯著低于非靜脈移植血管閉塞組［（3.20±0.71）μg/Lvs.（4.90±1.51）μg/L，P＜0.001）］，Adropin水平可以作為隱靜脈移植血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)（OR=0.558，95%CI：0.433～0.714，P＜0.01）。因此，血清Adropin水平可能用于評(píng)估PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及靜脈移植血管狹窄或閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4 Adropin與冠心病防治

諸多研究結(jié)果已證實(shí)Adropin與冠心病的發(fā)生發(fā)展有密切的相關(guān)性，通過(guò)監(jiān)測(cè)血清Adropin水平來(lái)評(píng)估冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及利用Adropin防治冠心病也將成為心血管疾病領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)，目前已有用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重組Adropin上市。一些研究發(fā)現(xiàn)，外源性Adropin治療可使飲食誘導(dǎo)性肥胖小鼠肝脂肪變性明顯減輕，胰島素的敏感性增加，胰島素抵抗得到改善［3，11］，并促進(jìn)機(jī)體優(yōu)先利用碳水化合物［44］。另外，經(jīng)Adropin處理過(guò)的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為較高的細(xì)胞增殖率、遷移率及毛細(xì)血管樣管腔結(jié)構(gòu)形成速度，減輕由毛細(xì)血管滲透性增高及腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［12］。未來(lái)有望利用Adropin保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制，使其成為一種新的治療藥物，用于預(yù)防冠心病的發(fā)生發(fā)展及降低冠心病血運(yùn)重建后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管關(guān)于Adropin的研究仍處于早期階段，但Adropin與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)已毋庸置疑，目前關(guān)于Adropin的生理病理作用機(jī)制及表達(dá)調(diào)控主要來(lái)自于動(dòng)物（小鼠）模型研究，但其中有些生物效應(yīng)及作用機(jī)制仍不明確或尚有爭(zhēng)議，是否可以用于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物及臨床研究尚需進(jìn)一步的研究探索?？傊珹dropin對(duì)心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及防治有重大的指導(dǎo)意義，未來(lái)或許可以成為評(píng)估冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)新的生物標(biāo)志物及冠心病治療的有效藥物。

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