長(zhǎng)鏈非編碼RNA在骨關(guān)節(jié)炎中調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

肖瑜，劉軍

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是臨床常見的疾病之一，隨著社會(huì)人口老齡化的程度越來越高，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，并成為老年人群慢性致殘的主要原因［1-2］。傳統(tǒng)的治療方法僅能緩解關(guān)節(jié)周圍軟組織的炎癥，不能從根本上阻止疾病的進(jìn)展。目前OA的治療效果不明確，治療方法的選擇也存在一定的爭(zhēng)議［3-4］。近年來，有關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的研究越來越多，過去認(rèn)為它們是無效RNA，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這其中就包括OA［5］。假如找到在OA發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用的核心lncRNA，就有可能針對(duì)該環(huán)節(jié)研發(fā)藥物并進(jìn)行靶向治療，從而能夠真正有效地阻止OA的進(jìn)展。另外，組蛋白修飾、DNA甲基化和非編碼RNA同屬于表觀遺傳學(xué)范疇，也都參與OA的發(fā)生［6］。本文將主要針對(duì)OA的發(fā)病及治療現(xiàn)狀、lncRNA在OA發(fā)病進(jìn)程中的作用以及針對(duì)其所產(chǎn)生的新治療手段進(jìn)行逐一闡述。

1 OA的發(fā)病及治療現(xiàn)狀

OA是關(guān)節(jié)的慢性退行性疾病，是最常見的關(guān)節(jié)炎類型，病理改變累及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨板和滑膜組織，特征表現(xiàn)以關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成和滑膜炎癥為主［7］。OA常見于老年群體，常累及的部位包括脊柱、膝、髖及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)［8-9］，臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)疼痛、不穩(wěn)定、功能障礙等，最終影響患者的日常生活，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低［10-11］。OA的病因十分復(fù)雜，既有遺傳學(xué)方面的因素，如性別、肥胖等，也有機(jī)械力學(xué)方面的因素［12-13］。OA的診斷主要是依據(jù)患者的主訴和查體，目前藥物只能緩解臨床癥狀，尚沒有能夠徹底治愈的方法［14-15］。常規(guī)治療包括關(guān)節(jié)功能鍛煉、改變生活方式、物理治療和針對(duì)疼痛的藥物治療，如非甾體抗炎止痛藥、中樞類鎮(zhèn)痛藥、激素和透明質(zhì)酸鈉等。對(duì)嚴(yán)重的OA患者，可采用關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)或關(guān)節(jié)融合術(shù)［16-17］。但這些常規(guī)治療的臨床效果并不理想，且常伴有不良反應(yīng)［18］。為了解決這些問題，就需要從根本上改變治療方案，而闡明OA的病理機(jī)制可能有助于確定OA的治療靶點(diǎn)和早期診斷［19］。

2 lncRNA的概念與功能

據(jù)估計(jì)，全人類基因組中只有2%的RNA編碼蛋白質(zhì)，而絕大多數(shù)（約98%）是非蛋白質(zhì)編碼RNA［20］，也被看作是“基因組暗物質(zhì)”。按其大小，非編碼RNA可以被劃分為兩大類：（1）非編碼的小RNA分子，如微小RNA（miRNA）、小干擾RNAs（siRNA）、新型非編碼RNA（piRNA）和核仁小RNA（snoRNA）。（2）長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA）［21-22］。lncRNA是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的RNA分子，其缺乏明顯的開放閱讀框，且不具有翻譯成蛋白質(zhì)的功能［23］。其在各物種中均有表達(dá)，包括動(dòng)物、植物、酵母、原核生物和病毒等［24-25］。許多l(xiāng)ncRNA是根據(jù)相鄰的蛋白質(zhì)編碼基因來命名的。在人類中，lncRNA的合成與mRNA相似，經(jīng)過剪接后得到具有5′帽子和3′多腺苷酸化特征的lncRNA分子，然后具有轉(zhuǎn)錄激活活性［26］。lncRNA已經(jīng)被證實(shí)參與很多重要的生物學(xué)進(jìn)程，包括胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯、細(xì)胞結(jié)構(gòu)維護(hù)、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞凋亡、免疫反應(yīng)及熱休克反應(yīng)等［27］。lncRNA表達(dá)失調(diào)可能在多種癌癥和炎癥相關(guān)疾病中起重要作用［28-29］。lncRNA對(duì)骨和軟骨的發(fā)育起著重要的作用，其在OA軟骨中的異常表達(dá)會(huì)促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解。因此，目前認(rèn)為lncRNA可作為一種新的診斷和治療標(biāo)志物以判斷OA的進(jìn)展和預(yù)后［30-31］。

3 lncRNA與OA的關(guān)系

已有研究報(bào)道，lncRNA與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如癌癥、代謝性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病與精神疾病等［32-33］。然而，lncRNA在OA中的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。在OA軟骨組織中，一些lncRNA呈高表達(dá)，而另一些lncRNA則呈低表達(dá)。

3.1 OA軟骨組織高表達(dá)的lncRNA Xing等［34］運(yùn)用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在OA患者軟骨組織中有73個(gè)lncRNA表達(dá)上調(diào)，其中21個(gè)呈明顯高表達(dá)。通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）證實(shí)的上調(diào)表達(dá)最明顯的lncRNA包括Hox基因反義基因間RNA（HOTAIR）、生長(zhǎng)抑制特異性轉(zhuǎn)錄本 5（GAS5）、PMS2L2、RP11-445H22.4、H19和CTD-2574D22.4；同時(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9、MMP-13、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）和金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白5（ADAMTS5）的mRNA表達(dá)水平也有所上調(diào)。Zhang等［35］在白細(xì)胞介素（IL）-1誘導(dǎo)的兔顳下頜關(guān)節(jié)OA的體外模型中發(fā)現(xiàn)，HOTAIR與MMP-1、MMP-3及MMP-9均呈高表達(dá)；當(dāng)實(shí)驗(yàn)敲除HOTAIR，不僅MMP-1、MMP-3及MMP-9的表達(dá)量下調(diào)，細(xì)胞凋亡數(shù)量也明顯減少。OA的發(fā)生離不開環(huán)氧化酶2（COX-2）的激活，Pearson等［32］通過基因測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，人類軟骨細(xì)胞在被IL-1刺激后，lncRNA p50-associated COX-2-extragenic RNA（PACER）和兩個(gè)新的軟骨細(xì)胞炎癥相關(guān)lncRNA（CILinc01和CILinc02）表達(dá)上調(diào)，這些基因?qū)ρ装Y和疼痛均有介導(dǎo)作用。而對(duì)于創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎，則會(huì)有其他種類的lncRNA異常表達(dá)，如Dnm3os、Rian、H19、Snhg18等［36］。

3.2 OA軟骨組織低表達(dá)的lncRNA 目前有關(guān)OA軟骨組織中低表達(dá)的lncRNA的研究較少。Su等［19］發(fā)現(xiàn)母系表達(dá)基因3（MEG3）在OA軟骨中表達(dá)下調(diào)，同時(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)，且兩者具有一定的相關(guān)性。VEGF已被證明可以促進(jìn)肥大軟骨重塑、骨化和軟骨-軟骨下骨交界的血管侵入，在OA的進(jìn)程中起著重要的作用［32］。

4 lncRNA對(duì)OA的調(diào)控機(jī)制

4.1 炎癥調(diào)控機(jī)制 lncRNA對(duì)OA的促進(jìn)作用常需通過短鏈非編碼RNA的介導(dǎo)。Song等［21］發(fā)現(xiàn)OA發(fā)生后，軟骨組織lncRNA（GAS5）異常升高，通過抑制miR-21，使MMP-2、MMP-3、MMP-9，MMP-13和ADAMTS4的mRNA表達(dá)量也有所上調(diào)。同樣，Kim等［38］發(fā)現(xiàn)，軟骨組織lncRNA（HOTTIP）上調(diào)可抑制miR-101的表達(dá)，進(jìn)而促使膠原蛋白結(jié)合類整合素（如整合素α1）的表達(dá)水平下調(diào)，導(dǎo)致軟骨組織的降解。Kang等［39］認(rèn)為在OA患者滑膜組織中，高表達(dá)的lncRNA（PCGEM1）可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-770來刺激滑膜炎性細(xì)胞增殖。此外，軟骨損傷相關(guān)lncRNA在OA軟骨中表達(dá)上調(diào)，既可能像siRNA一樣，又可能誘導(dǎo)mRNA形成內(nèi)源siRNA，通過抑制波形蛋白的表達(dá)，降低Ⅱ型膠原和蛋白多糖的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解［30］。最近，Li等［40］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-CIR通過抑制miR-27的表達(dá)，促進(jìn)MMP-13的表達(dá)，造成軟骨基質(zhì)的降解。

4.2 非炎癥調(diào)控機(jī)制 OA除了炎性因素介導(dǎo)以外，機(jī)械力學(xué)的異常分布和細(xì)胞凋亡自噬也會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨造成破壞，這其中也有l(wèi)ncRNA的參與［33］。Liu等［41］發(fā)現(xiàn)人類軟骨細(xì)胞在機(jī)械應(yīng)力的刺激下可以表達(dá)lncRNA-MSR，其通過抑制miR-152可以促進(jìn)軟骨的降解。Li等［42］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA（PVT1）在OA軟骨組織中高表達(dá)，可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，其機(jī)制是通過對(duì)miR-488-3p的負(fù)向調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。另一種lncRNA（UFC1）在OA軟骨中則表達(dá)下調(diào)，通過促進(jìn)miR-34a的表達(dá)，減弱軟骨細(xì)胞增殖，使細(xì)胞凋亡［43］。

5 以lncRNA作為靶基因?qū)A的治療

鑒于OA的病因尚不清楚，傳統(tǒng)的治療方法仍不能令人滿意，識(shí)別新的生物標(biāo)志物則可能有助于開發(fā)有效的治療方法［44-45］。Song等［21］研究發(fā)現(xiàn)，OA軟骨組織過表達(dá)GAS5，并抑制miR-21的表達(dá)，如果借助慢病毒給小鼠軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-21，可以反向抑制GAS5的表達(dá)，通過降低MMP的表達(dá)，可以減少軟骨的破壞。Liu等［30］建議將軟骨損傷相關(guān)lncRNA（RP11-162L10.1）作為OA治療的靶基因，通過siRNA對(duì)其進(jìn)行基因沉默，可以促進(jìn)Ⅱ型膠原和蛋白多糖的形成，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。Kim等［38］發(fā)現(xiàn)，OA患者經(jīng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β3治療后HOTTIP和miR-101的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化，抑制軟骨降解，推測(cè)miR-101可作為OA診斷和治療的生物學(xué)標(biāo)志物。H19也被認(rèn)為是一個(gè)潛在的靶基因，可以刺激軟骨細(xì)胞恢復(fù)［46］。然而，目前還缺乏足夠的證據(jù)支持利用lncRNA對(duì)OA開展治療，需要進(jìn)行更深入的研究。

6 小結(jié)

綜上所述，OA是較為常見的關(guān)節(jié)疾病，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、運(yùn)動(dòng)受限、關(guān)節(jié)軟骨組織炎癥和逐步退化。OA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，不能徹底治愈。OA的生物學(xué)分子標(biāo)志物不僅具有診斷價(jià)值，還可作為治療的靶基因，以延緩OA的進(jìn)展。差異表達(dá)的lncRNA可作為診斷OA的新的生物學(xué)標(biāo)志物，但將其作為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究還不充分，今后尚需開展更為深入的研究。

［1］Deng B,Wang F,Yin L,et al.Quantitative study on morphology of calcified cartilage zone in OARSI 04 cartilage from osteoarthritic knees［J］.Curr Res Transl Med，2016，64（3）：149-154.doi：10.1016/j.retram.2016.01.009.

［2］Fraysse F，Arnold J，Thewlisd.A method for concise reporting of joint reaction forces orientation during gait［J］.J Biomech，2016，49（14）：3538-3542.doi：10.1016/j.jbiomech.2016.08.005.

［3］Bode G，Kloos F，F(xiàn)eucht MJ，et al.Comparison of the efficiency of an extra-articular absorber system and high tibial osteotomy for unloading the medial knee compartment：an in vitro study［J］.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2017，25（12）:3695-3703.doi：10.1007/s00167-016-4358-9.

［4］Morgan TK，Jensen E，Lim J，et al.Image-guided hyaluronic acid injection and knee bracing significantly improve clinical outcomes for high-grade osteoarthritis［J］.Sports Med Open，2015，1（1）：31.doi：10.1186/s40798-015-0029-5.

［5］Yang K，Gao Y，Yang M，et al.Creating conditional dual fluorescence labeled transgenic animals for studying function of small noncoding RNAs［J］.Connect Tissue Res，2017，58（1）:103-115.doi：10.1080/03008207.2016.1247834.

［6］Reynard LN，Loughlin J.Genetics and epigenetics of osteoarthritis［J］.Maturitas，2012，71（3）：200-204.doi：10.1016/j.maturitas.2011.12.001.

［7］Cheng C，Zhang FJ，Tian J，et al.Osteopontin inhibits HIF-2α mRNA expression in osteoarthritic chondrocytes［J］.Exp Ther Med，2015，9（6）：2415-2419.doi：10.3892/etm.2015.2434.

［8］ChengC，GaoS，LeiG.Association ofosteopontin with osteoarthritis［J］.Rheumatol Int，2014，34（12）：1627-1631.doi：10.1007/s00296-014-3036-9.

［9］Neogi T.The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis［J］.Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1145-1153.doi：10.1016/j.joca.2013.03.018.

［10］Pearson MJ，Philp AM，Heward JA，et al.Long intergenic noncoding rnas mediate the human chondrocyte inflammatory response and are differentially expressed in osteoarthritis cartilage［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（4）：845-856.doi：10.1002/art.39520.

［11］Martín AP.Symptoms，localizations：knee，hip，hands，spine，other localizations［J］.Aten Primaria，2014，46（Suppl 1）：11-17.doi：10.1016/S0212-6567（14）70038-1.

［12］Garriga XM.Definition，etiology，classification and presentation forms［J］.Aten Primaria，2014，46（Suppl 1）：3-10.doi：10.1016/S0212-6567（14）70037-X.

［13］Brandt KD，Dieppe P，Radin E.Etiopathogenesis of osteoarthritis［J］.Med Clin North Am，2009，93（1）：1-24.doi：10.1016/j.mcna.2008.08.009.

［14］Leung GJ，Rainsford KD，Kean WF.Osteoarthritis of the hand I：aetiology and pathogenesis，risk factors，investigation and diagnosis［J］.J Pharm Pharmacol，2014，66（3）：339-346.doi：10.1111/jphp.12196.

［15］Tonge DP，Pearson MJ，Jones SW.The hallmarks of osteoarthritis and the potentialto develop personalised disease-modifying pharmacological therapeutics［J］.Osteoarthritis Cartilage，2014，22（5）：609-621.doi：10.1016/j.joca.2014.03.004.

［16］Vargas Negrín F，Medina Abellán MD，Hermosa Hernán JC，et al.Treatment of patients with osteoarthritis［J］.Aten Primaria，2014，46（Suppl 1）：39-61.doi：10.1016/S0212-6567（14）70043-5.

［17］Zhang W，Nuki G，Moskowitz RW，et al.OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis：PartⅢ：changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009［J］.Osteoarthritis Cartilage，2010，18（4）：476-499.doi：10.1016/j.joca.2010.01.013.

［18］Glyn-Jones S，Palmer AJ，Agricola R，et al.Osteoarthritis［J］.Lancet，2015，386（9991）：376-387.doi：10.1016/S0140-6736（14）60802-3.

［19］Su W，Xie W，Shang Q，et al.The long noncoding RNA MEG3 is downregulated and inversely associated with VEGF levels in osteoarthritis［J］.Biomed Res Int，2015，2015：356893.doi：10.1155/2015/356893.

［20］Sun L，Goff LA，Trapnell C，et al.Long noncoding RNAs regulate adipogenesis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（9）：3387-3392.doi：10.1073/pnas.1222643110.

［21］Song J，Ahn C，Chun CH，et al.A long non-coding RNA，GAS5，plays a critical role in the regulation of miR-21 during osteoarthritis［J］.J Orthop Res，2014，32（12）：1628-1635.doi：10.1002/jor.22718.

［22］Zhang J，Zhang P，Wang L ，et al.Longnon-coding RNA HOTAIR incarcinogenesis and metastasis［J］.Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2014，46（1）：1-5.doi：10.1093/abbs/gmt117.

［23］Mercer TR，Dinger ME，Mattick JS.Long non-coding RNAs：insights into functions［J］.Nat Rev Genet，2009，10（3）：155-159.doi：10.1038/nrg2521.

［24］Ma L，Bajic VB，Zhang Z.On the classification of long non-coding RNAs［J］.RNA Biol，2013，10（6）：925-933.doi：10.4161/rna.24604.

［25］Guo X，Gao L，Liao Q，et al.Long non-coding RNAs function annotation：a global prediction method based on bi-colored networks［J］.Nucleic Acids Res，2013，41（2）：e35.doi：10.1093/nar/gks967.

［26］Fitzgerald KA，Caffrey DR.Long noncoding RNAs in innate and adaptive immunity［J］.Curr Opin Immunol，2014，26：140-146.doi：10.1016/j.coi.2013.12.001.

［27］Ponting CP，Oliver PL，Reik W.Evolution and functions of long noncoding RNAs［J］.Cell，2009，136（4）：629-641.doi：10.1016/j.cell.2009.02.006.

［28］Gibb EA，Brown CJ，Lam WL.The functional role of long noncoding RNA in human carcinomas［J］.Mol Cancer，2011，10：38.doi：10.1186/1476-4598-10-38.

［29］Marques-Rocha JL，Samblas M，Milagro FI，et al.Noncoding RNAs，cytokines，and inflammation-related diseases［J］.FASEB J，2015，29（9）：3595-3611.doi：10.1096/fj.14-260323.

［30］Liu Q，Zhang X，Dai L，et al.Long noncoding RNA related to cartilage injury promotes chondrocyte extracellular matrix degradation in osteoarthritis［J］.Arthritis Rheumatol，2014，66（4）：969-978.doi：10.1002/art.38309.

［31］Fu M，Huang G，Zhang Z，et al.Expression profile of long noncoding RNAs in cartilage from knee osteoarthritis patients［J］.Osteoarthritis Cartilage，2015，23（3）：423-432.doi：10.1016/j.joca.2014.12.001.

［32］Pearson MJ，Philp AM，Heward JA，et al.Long intergenic noncoding RNAs mediate the human chondrocyte inflammatory response and are differentially expressed in osteoarthritis cartilage［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（4）：845-856.doi：10.1002/art.39520.

［33］Jiang SD，Lu J，Deng ZH，et al.Long noncoding RNAs in osteoarthritis［J］.Joint Bone Spine，2017，84（5）：553-556.doi：10.1016/j.jbspin.2016.09.006.

［34］Xingd，Liang JQ，Li Y，et al.Identification of long noncoding RNA associated with osteoarthritis in humans［J］.Orthop Surg，2014，6（4）：288-293.doi：10.1111/os.12147.

［35］Zhang C，Wang P，Jiang P，et al.Upregulation of lncRNA HOTAIR contributes to IL-1β-induced MMP overexpression and chondrocytes apoptosis in temporo-mandibular joint osteoarthritis［J］.Gene，2016，586（2）：248-253.doi：10.1016/j.gene.2016.04.016.

［36］Chang JC，Sebastian A，Murugesh DK，et al.Global molecular changes in a tibial compression induced ACL rupture model of posttraumatic osteoarthritis［J］.J Orthop Res，2017，35（3）：474-485.doi：10.1002/jor.23263.

［37］Yuan Q，Sun L，Li JJ，An CH.Elevated VEGF levels contribute to the pathogenesis of osteoarthritis［J］.BMC Musculoskelet Disord，2014，15：437.doi：10.1186/1471-2474-15-437.

［38］Kimd，Song J，Han J，et al.Two non-coding RNAs，MicroRNA-101 and HOTTIP contribute cartilage integrity by epigenetic and homeotic regulation of integrin-α1［J］.Cell Signal，2013，25（12）：2878-2887.doi：10.1016/j.cellsig.2013.08.034.

［39］Kang Y，Song J，Kimd，et al.PCGEM1 stimulates proliferation of osteoarthritic synoviocytes by acting as a sponge for miR-770［J］.J Orthop Res，2016，34（3）：412-418.doi：10.1002/jor.23046.

［40］Li YF，Li SH，Liu Y，et al.Long noncoding RNA CIR promotes chondrocyte extracellular matrix degradation in osteoarthritis by acting as a sponge for Mir-27b［J］.Cell Physiol Biochem，2017，43（2）：602-610.doi：10.1159/000480532.

［41］Liu Q，Hu X，Zhang X，et al.The TMSB4 pseudogene LncRNA functions as a competing endogenous RNA to promote cartilage degradation in human osteoarthritis［J］.Mol Ther，2016，24（10）：1726-1733.doi：10.1038/mt.2016.151.

［42］Li Y，Li S，Luo Y，et al.LncRNA PVT1 regulates chondrocyte apoptosis in osteoarthritis by acting as a sponge for miR-488-3p［J］.DNA Cell Biol，2017，36（7）：571-580.doi：10.1089/dna.2017.3678.

［43］Zhang G，Wu Y，Xud，et al.Long noncoding RNA UFC1 promotes proliferation of chondrocyte in osteoarthritis by acting as a sponge for miR-34a［J］.DNA Cell Biol，2016，35（11）：691-695.doi：10.1089/dna.2016.3397.

［44］Bijlsma JWJ，Berenbaum F，Lafeber FPJG.Osteoarthritis：an update with relevance for clinical practice［J］.Lancet，2011，377（9783）：2115-2126.doi：10.1016/S0140-6736（11）60243-2.

［45］Henrotin Y，Pesesse L，Lambert C.Targeting the synovial angiogenesis as a novel treatment approach to osteoarthritis［J］.Ther Adv Musculoskelet Dis，2014，6（1）：20-34.doi：10.1177/1759720X13514669.

［46］Steck E，Boeuf S，Gabler J，et al.Regulation of H19 and its encoded microRNA-675 in osteoarthritis and under anabolic and catabolic in vitro conditions［J］.J Mol Med（Berl），2012，90（10）：1185-1195.doi：10.1007/s00109-012-0895-y.