痙攣性發(fā)聲障礙文獻綜述.第一部分：致病因素

施俊博摘譯 屈季寧審校/

1 武漢大學人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(武漢 430060)

痙攣性發(fā)聲障礙(spasmodic dysphonia，SD)是喉特定部位肌張力障礙性疾病，臨床特征為不規(guī)律和不可控制的嗓音中斷，同時伴發(fā)音費力。SD分內(nèi)收型(adductor spasmodic dysphonia，AdSD)和外展型(abductor spasmodic dysphonia，AbSD)，內(nèi)收型表現(xiàn)為粗糙音、擠卡音，發(fā)元音時言語中斷；外展型表現(xiàn)為元音前清輔音延長。SD較罕見，據(jù)估計發(fā)病率約為1/10 000。SD發(fā)病機制尚不清楚，其對SD的研究主要集中在治療方法上。本文描述近年來發(fā)現(xiàn)的SD的可能致病因素和有潛力的治療新技術(shù)。

1 致病因素

最初認為SD是由身心疾病導致的發(fā)音障礙。1960年，Robe報道了10例SD患者均有中樞神經(jīng)異常，其中9例有右顳葉不規(guī)則放電，8例有四肢無力，其中4例有家族性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。黄浜?，Dedo報道通過麻痹喉返神經(jīng)后有一半的患者嗓音得到恢復，表明SD與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)；最近的一個病例對照研究也增加了神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)。

早期肌電圖研究表明SD患者運動控制系統(tǒng)異常，隨后即嘗試使用肉毒毒素(BoNT)注射有問題的肌肉來治療張力障礙性運動。BoNT抑制乙酰膽堿從突觸前膜釋放至神經(jīng)肌肉接頭，從而導致暫時性的麻痹。早期結(jié)果顯示BoNT注射后嗓音癥狀恢復良好，BoNT注射仍然是現(xiàn)今首選治療。多項研究表明BoNT治療能改善SD患者的聲學、空氣動力學和嗓音感知特點，最主要的改變是減少發(fā)音中斷，減少讀句的時間，改善言語緊張度和韻律。BoNT改善SD癥狀的機制可能是通過減少局部肌纖維的活動減少聲帶內(nèi)收；另外，BoNT可能也具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)制作用，證據(jù)是注射肉毒毒素后中樞神經(jīng)原本的異?；顒诱；?，且即使單側(cè)注射肉毒毒素，對側(cè)未注射肉毒毒素的肌肉痙攣也減少。一些研究者因此提出假說：肉毒毒素沿著周圍神經(jīng)逆行調(diào)制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，這些結(jié)果需要謹慎看待，BoNT主要影響被注射的喉部肌肉，同樣的，任何導致肌肉異常激活的機制都將被改變。

2 流行病學危險因素

大的隊列研究中發(fā)現(xiàn)的SD的危險因素有：女性、中年、家族史(特發(fā)性震顫、肌張力障礙、腦膜炎、其他神經(jīng)疾病)、壓力事件、上呼吸道感染、鼻竇和咽喉疾病、過度用嗓、頸部肌張力障礙、兒童時期麻疹或流行性腮腺炎、懷孕和分娩。

聲帶顫動常常與SD同時存在，Tanner等報道約29%，Pate等報道約54%。Childs等發(fā)現(xiàn)45%的SD為突發(fā)，表現(xiàn)為一周內(nèi)發(fā)生。77%的突發(fā)患者可明確指出誘發(fā)因素，而漸進發(fā)生的患者只有2%能指出誘發(fā)因素；女性更容易出現(xiàn)突然發(fā)作和可識別的誘發(fā)癥狀。

一些環(huán)境因素可能誘發(fā)或者觸發(fā)SD，但環(huán)境因素是否在SD的發(fā)展中發(fā)揮作用還有待確定。

SD的流行病學危險因素雖然不一定表現(xiàn)出任何因果關(guān)系，但在識別典型或“高危”患者人群中可能非常有價值。由于診斷SD經(jīng)常有困難，這些危險因素可能有助于確診。

3 遺傳因素

有證據(jù)顯示導致肌張力障礙的基因多態(tài)性能影響局灶性或部分肌張力障礙。目前已發(fā)現(xiàn)三個基因與不同的肌張力障礙有關(guān)，TUBB4A基因能導致常染色體顯性發(fā)音障礙，可以聯(lián)合口、舌和其他類型的肌張力障礙，二三十歲時初發(fā)。這種類型的運動障礙通常表現(xiàn)為耳語聲，與AdSD或AbSD的常見形式截然不同。TUBB4A基因負責微管的主要組成部分，即微管蛋白β-4鏈蛋白，其突變可導致髓鞘形成減少，基底神經(jīng)節(jié)和小腦(H-ABC)的萎縮。THAP1基因突變可以引起廣泛的肌張力障礙，DYT6可以有頻繁的喉部癥狀，THAP1基因能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增殖，可能對細胞凋亡有影響。對無廣泛肌張力障礙的SD患者的THAP1基因篩查研究發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)患者有罕見的THAP1基因變異。TORIA基因可導致常染色體顯性肌張力障礙的早期發(fā)作，DYT1，其特點為兒童或早期發(fā)作的肌張力障礙最終導致廣泛的肌張力障礙。TORIA基因突變是第一個被發(fā)現(xiàn)的導致廣泛肌張力障礙的基因突變，因此，無差別的基因篩查的診斷率很低，即使是針對SD患者群。與其他類型的肌張力障礙一樣，可能會有一些散發(fā)的和基因決定型SD。

4 神經(jīng)因素

最近的證據(jù)表明，SD是一種局灶性肌張力障礙疾病，但其神經(jīng)病理生理機制仍不清楚。肌張力障礙是一組肌肉不自主收縮引起的疾病，它可以是間歇性的，也可以是持續(xù)性的，可以影響各種肌肉。最常見的肌張力障礙是頸肌張力障礙，其次是眼瞼痙攣和口下頜肌張力障礙。肌張力障礙通常被認為是基底神經(jīng)節(jié)障礙，其特征是間接和直接途徑的過度活躍，及內(nèi)部蒼白球的活動減少。這反過來又會增強丘腦皮層的活動。直接和間接通路部分穿過基底神經(jīng)節(jié)，通常會從內(nèi)部蒼白球傳遞抑制信號到丘腦和皮質(zhì)(通過GABA和多巴胺能神經(jīng)傳遞)，因此，減少內(nèi)部蒼白球的活動可以導致皮質(zhì)活動增加。

SD的病理生理可能有3種不同的神經(jīng)學機制：皮質(zhì)抑制的喪失、感覺輸入受擾和神經(jīng)解剖學的變化。

4.1皮質(zhì)抑制的喪失 關(guān)于其他類型的局灶性肌張力障礙的研究通過對短間隔內(nèi)抑制(short-interval intracortical inhibition，SICI)和縮短皮質(zhì)靜默期(cortical siteat periods，CSPs)的差值進行比較，結(jié)果表明皮質(zhì)抑制減少。在其他病灶的區(qū)域也發(fā)現(xiàn)CSP縮短，包括病灶性手肌張力障礙、頸肌張力障礙、瞼痙攣，以及口下頜肌張力障礙。這表明，局灶性肌張力障礙的病理生理機制可能是運動皮質(zhì)中由GABA-氨基丁酸能抑制的神經(jīng)元之間的功能障礙。

Samargia使用經(jīng)磁刺激分別檢測AdSD、肌緊張性肌張力障礙(muscle tension dystonia，MTD)患者和對照組咬肌和第一背側(cè)骨間肌(the first dorsal interosseous FDI)的CSP，結(jié)果與MTD和對照組相比，AdSD患者咬肌的CSPs更短。類似地，AdSD患者FDI的CSP比MTD和對照組的短，且MTD的CSP較對照組的短。因此，兩個患者組在皮質(zhì)抑制方面可能有一定的缺陷，它們以略微不同的方式表現(xiàn)出來，也可以解釋為什么這些障礙經(jīng)常共存。未受影響的肌肉中CSP較低表明皮質(zhì)的抑制程度較低，暗示這是一種廣泛的GABA功能障礙。

4.2感覺加工受干擾 與健康對照組相比，SD患者的視覺顳葉辨別而不是觸覺空間辨別的傳感器處理受干擾。其他研究發(fā)現(xiàn)，在其他局灶性肌張力障礙患者中，存在著感覺加工異常的現(xiàn)象:與健康對照組相比，頸肌張力障礙患者軀體感覺時間鑒別閾(somatosensory temporal discrimination threshold，STDT)較高。帕金森患者中發(fā)現(xiàn)了喉感覺異常者，但未進行SD患者的喉感覺檢測。其他類型的局灶性肌張力障礙可以通過對指試驗等發(fā)現(xiàn)其本體空間感覺損傷，因此也需要類似的檢查來檢測喉部感覺功能狀況。然而，對AdSD和AbSD患者喉內(nèi)感覺運動反射的研究顯示其喉內(nèi)收肌反應抑制，表明抑制機制對喉內(nèi)感覺反射有損害。

4.3SD患者的功能性神經(jīng)影像研究 用PET進行的神經(jīng)生理學研究顯示，與志愿者相比,AdSD患者在言語過程中多個感覺區(qū)活動減少，這種缺陷在注射肉毒毒素后得到改變。然而，功能性磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，在SD患者發(fā)聲的過程中，初級軀體感覺皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和小腦的活動增加。這些差異與癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)。目前尚不清楚不同的任務或成像方法在多大程度上導致了這些差異。

4.4神經(jīng)解剖學的差異 采用體積分割和基于磁共振圖像的形態(tài)測量法進行研究，發(fā)現(xiàn)與健康的、年齡匹配的對照組相比，頸部和喉部肌張力障礙患者的丘腦總?cè)莘e減小，這也是唯一一個減少的區(qū)域。盡管這兩種類型的肌張力障礙涉及不同的身體部位，但在兩者中都能發(fā)現(xiàn)丘腦總?cè)莘e減小。然而，這種解剖學的方法不能用來確定特定的體積減小量或特定的丘腦核或神經(jīng)元亞群的具體減少量。

采用擴散張量成像和神經(jīng)病理學的方法對1例SD患者的神經(jīng)病變進行研究，發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)延髓和皮質(zhì)脊髓束(CBT/CST)的右膝上的顯微結(jié)構(gòu)改變。CBT/CST上的缺陷可以改變大腦皮層和皮層下大腦區(qū)域之間的神經(jīng)控制，而這些區(qū)域?qū)ψ灾鞯恼Z音生成至關(guān)重要。

多項研究證實了SD患者皮質(zhì)抑制的異常，如較短的CSP和GABA氨基丁酸能的功能障礙、感覺處理障礙和神經(jīng)解剖學的發(fā)現(xiàn)等。這些差異不僅有助于定義SD中涉及的神經(jīng)病變過程，而且也可能對診斷困難的SD具有輔助診斷的作用。這些神經(jīng)異常也可能是未來治療難治性SD的目標。

SD的原理生理學可能涉及多個神經(jīng)過程，因此，SD是一種綜合性的多系統(tǒng)疾病。其中一些神經(jīng)異常，如咬肌的CSP減少和視覺顳葉辨別測試，將來可能會成為輔助診斷方法。其他的，如神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，可能為SD患者提供長期療效的治療目標。

(摘譯自：HintzeJM，et al.Spasmodic dysphonia:a review.PartⅠ：pathogenic factors[J].Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2017,157:551～557.)