Bcl-2抑制劑用于急性髓系白血病靶向治療的研究進(jìn)展

李越洋，田晨

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種以骨髓與外周血中原始幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征的髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病。臨床多基于染色體和突變基因?qū)颊哌M(jìn)行危險(xiǎn)度分層，采取分級(jí)治療。誘導(dǎo)治療仍采用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷與蒽環(huán)類(lèi)藥物（柔紅霉素或伊達(dá)霉素），即“DA3+7”（D：柔紅霉素，A：阿糖胞苷）方案治療。鞏固治療以中高劑量阿糖胞苷和異基因造血干細(xì)胞移植為主［1-3］。近幾年，一些靶向治療AML的新藥陸續(xù)上市［4-6］。FMS樣酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）抑制劑 Sorafenib［7］、血小板生長(zhǎng)因子受體 α/β（Platelet-derived growth factor receptor α/β，PDGFRα/β）抑制劑Crenolanib［8］在AML的臨床試驗(yàn)中均取得了不錯(cuò)的結(jié)果。在各種靶向AML的治療中，直接刺激癌細(xì)胞線粒體凋亡途徑是一種治療新策略［9］。該通路受Bcl-2基因蛋白家族調(diào)控，其過(guò)表達(dá)可以使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡并對(duì)多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥［10］。抑制Bcl-2家族蛋白的表達(dá)可以抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，靶向Bcl-2家族蛋白能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥，Bcl-2抑制劑成為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的新型藥物。本文就Bcl-2抑制劑在AML靶向治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Bcl-2抑制劑

目前，已研發(fā)出多種靶向Bcl-2的小分子抑制劑，但大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)階段，未正式上市［11］。AT101是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)能抑制Bcl-2、Bcl-XL（B-cell lymphoma-XL）和Mcl-1（Myeloid cell leukemia-1）的化合物，能與BH3模擬物結(jié)合，在多種腫瘤中發(fā)揮抗癌作用。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，AT101能夠抑制AML細(xì)胞系KG1a和Kasumi-1的增殖，并呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性；AT101通過(guò)抑制Bcl-2蛋白而使腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性凋亡活化，此外AT101還可引起腫瘤細(xì)胞DNA損傷，發(fā)揮抗白血病作用［12］。Oblimersen是由18個(gè)堿基組成的與Bcl-2 mRNA互補(bǔ)的單鏈DNA分子，可通過(guò)抑制Bcl-2 mRNA，從而抑制Bcl-2家族蛋白的表達(dá)，目前已被證實(shí)對(duì)黑素瘤有效［13］。一項(xiàng)Oblimersen單藥在復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅8%的患者達(dá)到部分緩解（partial remission,PR）；而其與氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺（FC）方案的總生存率（overall survival,OS）相似［14］。

Obatoclax是一類(lèi)吲哚吡咯類(lèi)化合物，能與Bcl-2家族蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而抑制Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增。Navitoclax（ABT-263）是基于Oblimersen開(kāi)發(fā)的第二代口服產(chǎn)品，與Oblimersen具有相似的生物學(xué)特征。臨床前研究表明，Navitoclax能夠抑制Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w蛋白的活性，從而抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，但由于Navitoclax對(duì)Mcl-1蛋白的親和力和抑制作用均較差，在某些實(shí)體瘤或白血病患者的細(xì)胞中Mcl-1蛋白高表達(dá)時(shí)，容易造成對(duì)Navitoclax的耐藥［14］。Venetoclax（ABT-199）相較于 Navitoclax，其產(chǎn)生的血小板減少等不良反應(yīng)得到很大程度的改善，其對(duì)Bcl-2蛋白的親和力更強(qiáng)，對(duì)Bcl-XL的親和力較弱。Souers等［15］研究表明，Venetoclax能通過(guò)特異性地抑制Bcl-2蛋白，激活內(nèi)源性線粒體凋亡通路，從而使腫瘤細(xì)胞快速凋亡。

2 Bcl-2抑制劑在初治AML中的應(yīng)用進(jìn)展

Venetoclax是一種口服、強(qiáng)效的Bcl-2選擇性抑制劑，其在AML中的應(yīng)用已經(jīng)得到廣大學(xué)者的關(guān)注。2016年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療17p染色體缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。Wei Andrew團(tuán)隊(duì)［16］報(bào)道了Venetoclax對(duì)不能耐受化療的老年AML患者的多中心、單臂1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，一共入組了61例年齡≥65歲的初治AML患者，給予Venetoclax 60 mg，每日1次，共28 d，聯(lián)合低劑量阿糖胞苷20 mg/m2每日1次，共10 d；患者中位CR率為62%，中位反應(yīng)時(shí)間為1個(gè)月，中位生存期為18.4個(gè)月，1年的OS為70.4%；主要不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、上呼吸道感染，但沒(méi)有患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征；早期病死率（＜30 d）僅為3%，說(shuō)明Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷在老年AML治療中的相關(guān)病死率低，達(dá)到CR所需的時(shí)間較短，這項(xiàng)報(bào)道榮獲2017年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）的最佳摘要。目前，該研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行Venetoclax治療AML的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，Pollyea團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Venetoclax聯(lián)合地西他賓或阿扎胞苷在年齡≥65歲初治老年AML中的臨床試驗(yàn)結(jié)果［17］：該臨床試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)與Wei Andrew團(tuán)隊(duì)［16］相似，總反應(yīng)率為71%，高過(guò)了通常報(bào)道的AML標(biāo)準(zhǔn)化療方案的總反應(yīng)率（50%～60%）。上述臨床試驗(yàn)結(jié)果表明Venetoclax聯(lián)合方案為老年AML患者的治療提供了新的選擇。

ABT-737作為第一代Bcl-2小分子抑制劑，能夠有效抑制Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-W表達(dá)；但不能抑制其他抗凋亡蛋白（如Bcl-B、Mcl-1和A1）。Olersdorf等［18］研究發(fā)現(xiàn)，ABT-737能顯著增強(qiáng)AML放、化療的療效，單用于治療AML時(shí)同樣顯示出很好的活性，該藥目前在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Navitoclax（ABT-263）是一種有效的Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w抑制劑，在早期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Navitoclax能夠增強(qiáng)AML患者聯(lián)用其他化療藥物的活性［19］。盡管ABT-263存在劑量依賴(lài)性和暫時(shí)性血小板減少癥（可能是由于Bcl-XL抑制），但是并無(wú)骨髓抑制，單用于治療AML亦顯示出很好的活性［19］。同ABT-737一樣，ABT-263不具有Mcl-1高親和力，目前處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。APG-2575是原創(chuàng)的口服Bcl-2選擇性抑制劑，目前仍處于臨床前研究階段。APG-2575在臨床中可單獨(dú)使用，或與BTK抑制劑、抗CD20單克隆抗體、PI3K抑制劑等其他藥物聯(lián)合，用于治療AML、CLL及多種B細(xì)胞惡性腫瘤［20］。

3 Bcl-2抑制劑在復(fù)發(fā)/難治性AML中的應(yīng)用進(jìn)展

Venetoclax可與低劑量阿糖胞苷或去甲基化藥物（hypomethylating agent，HMA）阿扎胞苷（azacitidine，AZA）或地西他濱聯(lián)合使用，這對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性AML患者是一種新的治療方案［17］。第56屆ASH年會(huì)上艾伯維（AbbVie）公司公布了一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)：一項(xiàng)多中心、非盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)入選了32例AML患者，研究中位時(shí)間為81 d（范圍：13～181 d），其中30例（93.8%）患者為復(fù)發(fā)/難治性AML，在初次評(píng)估時(shí)（第4周末），32例患者中有6例（19%）骨髓原始細(xì)胞減少≥50%，5例（15.5%）完全緩解，但其中4例血液計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)（CR with incomplete blood count recovery，CRi），4例CRi患者中，有1例在第20周達(dá)完全緩解［21］。既往認(rèn)為Venetoclax在CLL的應(yīng)用中易發(fā)生急性溶瘤綜合征（acute tumor lysis syndrome，ATLS），而在該研究的監(jiān)測(cè)中無(wú)一例發(fā)生ATLS，說(shuō)明該方案的安全性較好。

此外，多酚類(lèi)Bcl-2抑制劑尤其是AT-101在復(fù)發(fā)/難治性白血病中也具有很強(qiáng)地抑制腫瘤生長(zhǎng)的活性［22］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)AT-101單藥用于復(fù)發(fā)/難治性AML的患者時(shí)，可引起患者轉(zhuǎn)氨酶升高，進(jìn)而引起惡心、腹瀉和低鉀血癥等不良反應(yīng)，這限制了AT-101的應(yīng)用［23］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)AT-101用于治療復(fù)發(fā)/難治性AML時(shí)，總緩解率為44%，但無(wú)完全緩解的患者［24］。

4 小結(jié)與展望

盡管誘導(dǎo)化療和支持療法不斷改善，使AML患者緩解率得到不斷提高，仍有大部分患者可能會(huì)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。Bcl-2抑制劑作為一種新的治療手段，其作用可能使Bcl-2蛋白高表達(dá)的惡性腫瘤細(xì)胞能夠恢復(fù)正常的凋亡通路，使這些細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療更敏感。盡管第一代藥物ABT-737和第二代藥物ABT-263分別由于成藥性問(wèn)題和靶標(biāo)選擇問(wèn)題而中止了臨床試驗(yàn)，但已充分證實(shí)BCL-2抑制劑在AML及復(fù)發(fā)/難治性AML治療中的有效性。特異性Bcl-2小分子抑制劑Venetoclax單用和聯(lián)用其他化療藥物也均顯示出較好的抗腫瘤活性。綜上所述，靶向Bcl-2小分子抑制劑的研究取得了較大進(jìn)展，靶向Bcl-2為AML治療開(kāi)辟了一條新的途徑。