再生障礙性貧血感染的研究進(jìn)展

吳玉紅，邵宗鴻

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種外周全血細(xì)胞減少的骨髓衰竭綜合征。免疫介導(dǎo)的造血干、祖細(xì)胞損傷是發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，免疫異常導(dǎo)致的造血微環(huán)境改變和遺傳易感性也發(fā)揮重要作用。重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）病情危重，如不及時治療，患者會很快死亡。再障患者中性粒細(xì)胞減少增加感染的概率，主要是細(xì)菌和真菌感染。再障患者常伴有嚴(yán)重和持久的中性粒細(xì)胞減少，感染是導(dǎo)致死亡的最主要原因［1-2］。本文對免疫抑制治療（immunosuppressor therapy，IST）AA患者常合并的侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）、細(xì)菌感染、病原體、寄生蟲和病毒感染的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)和病因

AA是一種少見病，我國發(fā)病率為0.76/10萬，西方國家為0.2/10萬。SAA需要符合至少兩項血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：（1）中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）＜0.5×109/L。（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值＜60×109/L，血小板計數(shù)＜20×109/L。某些藥物、化學(xué)試劑、毒素和某些病毒感染可能與AA有關(guān)。但大多數(shù)AA的病因不明［3］。

2 病理生理和治療

AA分先天性和獲得性。先天性再障常見于兒童，多伴有特征性的身體發(fā)育異常，但并不是所有患兒都存在。絕大多數(shù)再障為獲得性，發(fā)病有20歲之前和60歲以后2個高峰。再障的骨髓衰竭是自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的造血功能免疫破環(huán)的結(jié)果。部分SAA患者出現(xiàn)端粒縮短和端粒修復(fù)復(fù)合物基因突變。近期研究發(fā)現(xiàn)，部分AA患者存在克隆性造血［4］。

SAA治療的方法包括造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和IST。兒童和年輕SAA患者如果有HLA相合的同胞供者，可行HSCT。年齡大和無HLA相合同胞供者的年輕SAA患者可行IST。兩者治療方法的長期療效大致相當(dāng)。無關(guān)供者的HSCT只適用于適合移植但沒有HLA相合的同胞供者，并且IST治療無效的患者［5］。目前IST的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聯(lián)合應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）和環(huán)孢素A（CsA），有效率在60%～70%左右。難治SAA再次應(yīng)用IST的有效率約為1/3，復(fù)發(fā)SAA患者再次應(yīng)用IST的有效率約為2/3。除了AA本身容易感染外，治療也增加了感染的概率。目前，輸血和抗真菌治療水平的提高使SAA的生存率明顯提高［6］。

3 免疫損害及其對感染的影響

重度、持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少是SAA患者發(fā)生細(xì)菌感染和IFD的最主要危險因素。侵襲性肺曲霉菌病是SAA死亡的主要原因，而T淋巴細(xì)胞缺陷相關(guān)肺囊蟲肺炎在未治療的SAA患者很少見，IST治療后發(fā)生率會上升［7-8］。

AA患者和腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少患者的免疫妥協(xié)狀態(tài)并不相同，因此感染也不一樣。腫瘤患者中性粒細(xì)胞減少通常與細(xì)胞毒藥物治療有關(guān)，骨髓抑制能導(dǎo)致宿主防御機制的缺陷，導(dǎo)致黏膜完整性的破壞。AA患者主要為中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致反復(fù)細(xì)菌感染或IFD。與化療患者相比較，AA患者皮膚黏膜完整?；煂?dǎo)致的黏膜破壞和中性粒細(xì)胞減少使腫瘤患者容易感染腸道來源細(xì)菌，如大腸埃希菌和白色念珠菌。而AA患者長期中性粒細(xì)胞減少，更容易感染呼吸道真菌，如曲霉菌屬和接合菌屬。細(xì)菌方面，革蘭陽性細(xì)菌比較常見，如葡萄球菌，這可能與中心靜脈導(dǎo)管的使用相關(guān)［1-2］。

4 感染與免疫妥協(xié)類型的關(guān)系

SAA治療后感染的概率會增加。AA免疫抑制治療的基礎(chǔ)是ATG和CsA。ATG聯(lián)合CsA，以及預(yù)防ATG血清病的糖皮質(zhì)激素，會導(dǎo)致嚴(yán)重的T細(xì)胞耗竭和功能障礙。AA患者DNA病毒感染的概率增高，包括水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、巨細(xì) 胞 病 毒（cytomegalovirus，CMV）和 EB 病 毒（Epstein-Barr virus，EBV），感染多發(fā)生于T細(xì)胞功能低下時期。應(yīng)用環(huán)磷酰胺也可導(dǎo)致T細(xì)胞減少、黏膜損傷，出現(xiàn)消化道來源的革蘭陰性細(xì)菌感染［9-10］。

4.1 侵襲性真菌感染 真菌感染是免疫妥協(xié)患者死亡的重要原因，IFD是再障患者死亡的主要原因之一。血液系統(tǒng)疾病常合并IFD，曲霉菌屬是最常見的IFD致病菌。曲霉菌是環(huán)境中普遍存在的嗜熱、需氧真菌，包括菌絲和子囊孢子。曲霉菌通過呼吸道進(jìn)入人體。侵襲性曲霉菌感染最常見的類型是煙曲霉，其次是土曲霉、黃曲霉和黑曲霉。侵襲性肺曲霉菌病病死率為70%～90%，是SAA患者最嚴(yán)重的真菌感染［7-10］。AA患者免疫系統(tǒng)存在多方面異常，以至機體不能有效地規(guī)避和克服曲霉菌感染。巨噬細(xì)胞是防御曲霉菌分生孢子的第一道防線，成熟中性粒細(xì)胞是防御菌絲體的主要細(xì)胞。粒細(xì)胞缺乏是IFD的易感因素，粒細(xì)胞減少持續(xù)時間與曲霉菌IFD預(yù)后存在明顯相關(guān)［11-12］。

接合菌是SAA患者IFI第二位的病菌。接合菌是一種新發(fā)現(xiàn)的病原體，其導(dǎo)致的IFD日益增多。臨床報道的毛霉菌病屬于接合菌類毛霉菌屬，病原體包括酒曲霉屬、白霉菌、灰色小克銀漢霉。毛霉菌屬可導(dǎo)致肺、鼻、腦、胃腸道和皮膚感染。免疫妥協(xié)患者發(fā)生彌散性毛霉菌感染時預(yù)后很差，患者多在幾周后死亡。免疫正常的患者，巨噬細(xì)胞破壞吸入的胞囊孢子，從而避免感染。由于毛霉菌孢子對于其他免疫防御機制高度不敏感，巨噬細(xì)胞的作用就顯得尤為重要。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可破壞這種防御機制。糖皮質(zhì)激素抑制巨噬細(xì)胞功能，因此增加了感染的概率。毛霉菌感染雖然并不常見，但在再障患者應(yīng)該引起足夠的重視。該病病死率很高，應(yīng)采取積極的措施預(yù)防和治療［2,13］。

念珠菌是免疫妥協(xié)患者IFD的常見病原菌之一，是腫瘤患者死亡的主要原因。但是，念珠菌感染在SAA中并不常見。白色念珠菌是念珠菌屬中最常見的類型，是人類正常狀態(tài)下存在的菌種，皮膚、胃腸道、泌尿生殖道存在的白色念珠菌是血流感染的主要來源。另外，其他一些念珠菌屬如平滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌也是導(dǎo)致侵襲性念珠菌病的主要原因，約占所有念珠菌血癥的50%左右。播散性念珠菌病雖在AA有報道，但并不常見［14-15］。

鐮刀菌屬導(dǎo)致的侵襲性真菌感染也是中性粒細(xì)胞減少患者死亡的原因之一。AA患者合并侵襲性鐮刀菌屬感染的主要致病菌是腐皮鐮刀菌、尖孢鐮刀菌。鐮刀菌是土壤腐生菌、植物病原體，可導(dǎo)致角膜炎、皮膚傷口和指甲感染。SAA患者容易發(fā)生侵襲性感染。鐮刀菌感染組織學(xué)表現(xiàn)多樣，與侵襲性曲霉菌病不容易鑒別。兩者均產(chǎn)生分支具有隔膜的菌絲，大小相似，兩者均導(dǎo)致血管侵犯、血栓形成和組織壞死，使診斷和治療十分困難。彌散性鐮刀菌病可導(dǎo)致肺浸潤、皮膚損害和鼻竇炎。彌散性鐮刀菌病病死率高，預(yù)后與中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況密切相關(guān)，局部病變可應(yīng)用手術(shù)聯(lián)合抗真菌治療。彌散性病變的治療標(biāo)準(zhǔn)方案未確定，抗真菌治療聯(lián)合細(xì)胞刺激因子和粒細(xì)胞輸注可能有效［16-17］。

SAA患者也可出現(xiàn)其他少見的致死性真菌感染。毛孢子菌屬在自然界廣泛存在，存在于人呼吸道和胃腸道，可導(dǎo)致白血病、再障和HSCT患者發(fā)生嚴(yán)重的感染。毛孢子菌感染在再障中不如白血病中常見，因為AA胃腸道黏膜具有完整性。毛孢子菌對兩性霉素B耐藥，泊沙康唑或伏立康唑聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療可能有效［18-19］。

因為SAA中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間很長，尤其是IST治療無效的患者，真菌病的預(yù)防十分重要。目前推薦需要積極進(jìn)行真菌病預(yù)防的SAA患者包括重度粒細(xì)胞缺乏患者、ATG聯(lián)合免疫治療后粒細(xì)胞缺乏期和HSCT移植后粒細(xì)胞缺乏期。對于SAA患者應(yīng)該嚴(yán)密觀察，一旦考慮IFD應(yīng)及早進(jìn)行治療。IFD患者常規(guī)進(jìn)行CT檢查，條件適合者進(jìn)行支氣管鏡檢查，確定致病菌，針對病原菌進(jìn)行目標(biāo)治療。如果不能有明確的診斷，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗性治療。治療侵襲性肺曲霉菌病和其他呼吸道真菌病的藥物包括兩性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈等，療程應(yīng)至肺部病變消失。但病變的消失可能需要數(shù)周，因此，真菌感染治療療程可能很長［20-21］。

4.2 細(xì)菌感染 研究發(fā)現(xiàn)AA患者革蘭陽性菌感染明顯高于革蘭陰性菌。凝固酶陰性的葡萄球菌是最常見的革蘭陽性球菌，嗜麥芽窄食單胞菌是最常見的革蘭陰性菌。AA患者大腸埃希菌感染并不常見，而發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少的腫瘤患者大腸埃希菌感染率高達(dá)43%［7-8］。

SAA患者革蘭陽性菌感染明顯多于腸道細(xì)菌感染，如大腸埃希菌，其中最主要的革蘭陽性菌感染是凝固酶陰性的葡萄球菌。SAA患者胃腸道黏膜屏障相對完整，可能是腸道菌感染率較低的原因；而化療可導(dǎo)致黏膜炎和中性粒細(xì)胞減少，革蘭陰性菌常見。凝固酶陰性革蘭陽性葡萄球菌感染主要與中心靜脈導(dǎo)管有關(guān)。Torres等［22］研究發(fā)現(xiàn)SAA患者最常見的細(xì)菌病原體是凝固酶陰性革蘭陽性葡萄球菌，其次是革蘭陰性桿菌。其他革蘭陽性病原體包括腸球菌、金黃色葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌、微球菌、甲型溶血性鏈球菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌和蠟樣芽胞桿菌。革蘭陽性菌感染對于再障患者造成了嚴(yán)重威脅。

再障患者可以發(fā)生革蘭陰性菌感染?；颊呙庖呦到y(tǒng)正常時，腸道菌通常并不是致病菌，部分存在于正常腸道中，是一種共生關(guān)系。再障患者經(jīng)常使用抗生素，免疫系統(tǒng)功能低下，導(dǎo)致部分細(xì)菌過度增生，容易發(fā)生菌血癥和細(xì)菌性敗血癥。最近研究發(fā)現(xiàn)一些革蘭陰性桿菌，如嗜麥芽窄食單胞菌日益多藥耐藥，治療十分困難。Torres等［22］研究發(fā)現(xiàn)40%的死亡患者是嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥。這些細(xì)菌呈水生性，可導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、肺炎、感染性休克。Chansumrit等［23］研究發(fā)現(xiàn)在100例兒童獲得性再障中，革蘭陰性桿菌感染是導(dǎo)致死亡的最主要原因。其他再障患者感染的革蘭陰性病原體包括大腸埃希菌、沙門菌、脆弱擬桿菌、肺炎克雷伯桿菌、嗜水氣單胞菌、銅綠假單胞菌。其中銅綠假單胞菌耐藥性和致病性高，治療較棘手。

SAA抗細(xì)菌治療的最佳療程還沒有確定。通常，根據(jù)感染的嚴(yán)重程度，治療的療程一般為10～14 d。?？股睾?，需要對患者進(jìn)行密切觀察，如果病變部位已經(jīng)完全正常，并不需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素。肺炎的恢復(fù)可能需要3周甚至更長的時間，應(yīng)詳細(xì)詢問病史和查體后，根據(jù)粒缺伴發(fā)熱指南治療，通常覆蓋革蘭陰性菌和陽性菌。常用方案包括：頭孢他啶+萬古霉素，哌拉西林/他唑巴坦+萬古霉素。如果懷疑有厭氧菌感染，應(yīng)用碳青霉烯類抗生素［24-26］。

4.3 病毒感染 再障患者常見的病毒感染包括皰疹病毒科、社區(qū)獲得性呼吸道病毒和甲型、乙型和丙型肝炎病毒?？诓?唇部單純皰疹病毒和皮膚帶狀皰疹病毒感染最常見。感染通常發(fā)生于ATG和CsA治療期間，這期間T細(xì)胞的數(shù)量減少，功能減低。再障患者發(fā)生EBV和CMV疾病的概率很低，沒有臨床表現(xiàn)的亞臨床激活很常見，因為具有自限性，所以不需要特殊治療［27］。

因為大部分再障患者都在門診治療，所以社區(qū)獲得性呼吸道病毒感染常見。包括甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒1、2、3和腺病毒［28］。熟悉活動性社區(qū)獲得性病毒呼吸道感染的模式有利于判斷AA患者上、下呼吸道感染病毒的類型。如果血制品病毒滅活不徹底或既往有乙型、丙型肝炎病毒感染，ATG-CsA治療期間病毒可以激活，導(dǎo)致病毒性肝臟損傷［29］。

皰疹病毒的治療可以應(yīng)用阿昔洛韋及其衍生物，治療的療程持續(xù)到根除病毒，因為HSV容易復(fù)發(fā)，所以需要長期預(yù)防治療［2］。

4.4 寄生蟲感染 AA患者有發(fā)生寄生蟲感染的報道。AA患者中性粒細(xì)胞減少，嗜酸性粒細(xì)胞也減少。嗜酸性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)對抗寄生蟲的主要細(xì)胞。糞石類圓線蟲屬是一種相對常見蠕蟲病原體，可導(dǎo)致彌散性感染、感染性休克。疫區(qū)患者應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測。因為糞石類圓線蟲的檢測比較困難，所以潛在感染患者可常規(guī)行抗寄生蟲治療［30］。

5 小結(jié)

感染是再障死亡的主要原因。感染最主要因素是中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時間。常規(guī)治療無效或不能行HSCT時，感染不可避免。再障患者革蘭陽性菌感染明顯多于革蘭陰性菌感染。侵襲性曲霉菌感染仍然是最常見和嚴(yán)重的真菌感染，病死率高達(dá)80%～90%。中性粒細(xì)胞恢復(fù)與生存直接相關(guān)，粒細(xì)胞缺乏期的支持治療至關(guān)重要。支持治療的進(jìn)展提高了再障患者的生存率，但病原體的診斷方法還需要進(jìn)一步提高。治療需要結(jié)合SAA疾病特點、本中心病原體流行情況，參考感染相關(guān)指南精確治療。