基于指南的痛風(fēng)診治進(jìn)展

曹雯，陳國(guó)芳，劉超

痛風(fēng)是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，由于血尿酸水平升高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積在組織、關(guān)節(jié)以及腎臟等部位，嚴(yán)重者可造成關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。痛風(fēng)患者常伴有糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等，對(duì)健康造成嚴(yán)重威脅。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行了多方面研究，發(fā)布了一些新的臨床研究和成果，奠定了痛風(fēng)診治的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，拓展了研究領(lǐng)域。本文對(duì)痛風(fēng)領(lǐng)域近年發(fā)布的重要指南和臨床研究等方面進(jìn)行回顧，以期為痛風(fēng)治療方法和藥物研究提供理論支持。

1 重要指南與共識(shí)解讀

2016—2017年發(fā)布的指南包括《英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）痛風(fēng)管理指南（2017年版）》（以下簡(jiǎn)稱為BSR指南）［1］以及《美國(guó)臨床醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACP）臨床實(shí)踐指南：急性和復(fù)發(fā)性痛風(fēng)管理》（以下簡(jiǎn)稱為ACP指南）［2］。BSR指南基于《BSR痛風(fēng)管理指南（2007年版）》［3］進(jìn)行了修改，ACP指南與《2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南》［4-5］以及《2011年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)和高尿酸血癥診治指南》［6］有所不同，可能是由于對(duì)痛風(fēng)所屬疾病類(lèi)型的認(rèn)知不同。

1.1 診斷 ACP指南對(duì)懷疑痛風(fēng)急性發(fā)作患者，推薦進(jìn)行關(guān)節(jié)囊液檢查輔助診斷。第一跖趾關(guān)節(jié)發(fā)作不需要進(jìn)行關(guān)節(jié)囊液檢查，當(dāng)臨床無(wú)法判斷或懷疑存在感染時(shí)需要進(jìn)行關(guān)節(jié)囊液檢查［2］。

1.2 啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī) 痛風(fēng)患者何時(shí)啟動(dòng)治療一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。BSR指南認(rèn)為，一旦痛風(fēng)發(fā)作，應(yīng)立即采取治療措施，并確?；颊咧獣园l(fā)作期仍需要進(jìn)行降尿酸治療?；颊叽嬖谝韵虑闆r時(shí)，應(yīng)建議其開(kāi)始降尿酸治療：發(fā)病早；有泌尿系統(tǒng)結(jié)石病史；痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作（12個(gè)月內(nèi)發(fā)作＞2次）；存在慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)損傷；存在腎功能損害（腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml/min）；使用利尿劑治療。首次進(jìn)行降尿酸治療的患者，應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作緩解后進(jìn)行降尿酸治療［1］。ACP指南建議首次發(fā)作或不經(jīng)常發(fā)作的痛風(fēng)患者均要啟動(dòng)降尿酸治療［2］。但目前關(guān)于降尿酸治療＞12個(gè)月對(duì)痛風(fēng)發(fā)作效果的研究尚不多見(jiàn)。

1.3 痛風(fēng)急性發(fā)作的治療

1.3.1 一般治療 BSR指南建議痛風(fēng)急性發(fā)作期應(yīng)讓受累關(guān)節(jié)充分休息，可將患肢抬高并冷敷［1］?；贾缙凇⒊浞中菹⒂欣谘装Y的消除，避免加重關(guān)節(jié)損傷。

1.3.2 藥物選擇 ACP指南推薦痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)選擇糖皮質(zhì)激素、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）或秋水仙堿治療。若使用秋水仙堿治療，應(yīng)當(dāng)盡量選用小劑量，初始劑量為1.2 mg，1 h后給予0.6 mg。關(guān)節(jié)腔抽液和糖皮質(zhì)激素注射治療可以用于單關(guān)節(jié)受累的痛風(fēng)患者，效果明顯；也可用于患有急性疾病或合并癥的痛風(fēng)患者。若患者對(duì)NSAIDs、秋水仙堿或關(guān)節(jié)腔注射藥物不耐受，可以采用全身用藥的方法如糖皮質(zhì)激素短期口服或單次肌肉注射，同樣適用于多關(guān)節(jié)受累的痛風(fēng)患者［2］。

BSR指南建議痛風(fēng)急性發(fā)作可以選擇NSAIDs和秋水仙堿治療，藥物使用時(shí)需結(jié)合患者的腎功能、目前存在的合并癥以及個(gè)人意愿。如果服用NSAIDs或環(huán)氧合酶2抑制劑，患者需同時(shí)服用胃黏膜保護(hù)劑。當(dāng)一種藥物治療效果不理想時(shí)，可以采用聯(lián)合治療的方法［7］。如果常規(guī)治療方案無(wú)法控制病情，可以考慮采用白介素1抑制劑治療［1］（英國(guó)目前尚未批準(zhǔn)）。

1.4 慢性期的治療 降尿酸治療是痛風(fēng)慢性期的主要治療措施。BSR指南建議降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸≤300 μmol/L，從而溶解尿酸鹽結(jié)晶，并防止新結(jié)晶生成。血尿酸水平越低，消除晶體的速度越快。經(jīng)過(guò)有效治療，當(dāng)患者體內(nèi)痛風(fēng)石溶解，且無(wú)其他癥狀發(fā)生時(shí)，將血尿酸目標(biāo)水平調(diào)整為≤360 μmol/L，從而避免新的尿酸鹽結(jié)晶生成和血尿酸水平過(guò)低導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生［1］。

降尿酸治療的一線藥物首選別嘌醇，使用時(shí)由低劑量逐漸增加到高劑量，一般起始劑量為50～100 mg/d，每4周復(fù)查血尿酸1次，未達(dá)標(biāo)者增加100 mg/d，直至達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平或別嘌醇的最大劑量（900 mg/d）。對(duì)于腎功能損害患者，應(yīng)根據(jù)其腎功能調(diào)整劑量，每4周調(diào)整1次，增加劑量為50 mg/次，但血尿酸目標(biāo)水平是一樣的。對(duì)于不耐受別嘌醇患者或別嘌醇使用后未達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平的腎功能損害患者，可以選擇非布司他作為二線藥物。非布司他屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，初始劑量為80 mg/d，若使用4周后未達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平，可增加至120 mg/d。若患者對(duì)黃嘌呤氧化酶抑制劑過(guò)敏，可給予促尿酸排泄藥物。對(duì)于腎功能正?；蜉p度損害患者，首選磺吡酮或丙磺舒，劑量分別為200～800 mg/d、500～2 000 mg/d；而腎功能中度損害時(shí)，可以選用溴苯酰苯呋喃，劑量為50～200 mg/d。氯沙坦和非諾貝特有較弱的促尿酸排泄作用，不能作為主要的降尿酸藥物。當(dāng)患者合并高血壓或血脂異常時(shí)，可以選擇氯沙坦和非諾貝特。維生素C補(bǔ)充劑也具有一定的促尿酸排泄作用，劑量為500～1 500 mg/d。如果降尿酸治療的單藥使用已達(dá)到最大劑量，而仍未達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平，可以給予黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合促尿酸排泄藥物治療［1］。對(duì)于已接受降尿酸治療或藥物劑量上調(diào)的患者，為避免痛風(fēng)急性發(fā)作，可以考慮給予500 μg秋水仙堿治療，使用時(shí)間為6個(gè)月，若對(duì)秋水仙堿不耐受，可以考慮給予低劑量環(huán)氧合酶抑制劑或NSAIDs，并同時(shí)服用胃黏膜保護(hù)劑［8］。

1.5 注意事項(xiàng) BSR指南建議除伴有心力衰竭外，高血壓患者應(yīng)避免使用利尿劑治療。同時(shí)，建議超重患者通過(guò)調(diào)整飲食的方法減輕并維持體質(zhì)量；了解飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)疾病控制的益處，建議攝入低糖、低脂、富含纖維的食物；避免飲用含果糖的軟飲料，不宜攝入過(guò)量乙醇及高嘌呤飲食；鼓勵(lì)多進(jìn)食低脂奶和/或脫脂奶、植物蛋白和櫻桃。既往有泌尿系統(tǒng)結(jié)石的痛風(fēng)患者，建議飲水量＞2 L/d，避免脫水。復(fù)發(fā)性結(jié)石患者需考慮給予枸櫞酸鉀，從而堿化尿液。痛風(fēng)患者應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)估（≥1次/年），篩查心血管疾病危險(xiǎn)因素（如吸煙、肥胖等）及合并癥（如高血壓、糖尿病、高脂血癥和腎臟疾病等），一旦發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)處理。

1.6 溝通的重要性 BSR指南和ACP指南均強(qiáng)調(diào)治療前需與患者進(jìn)行充分溝通［1-2］。ACP指南建議當(dāng)患者診斷為痛風(fēng)時(shí)，臨床醫(yī)師需告知痛風(fēng)相關(guān)知識(shí)，介紹降尿酸治療方案、治療的長(zhǎng)期性和重要性、治療中可能出現(xiàn)的情況、治療的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)和個(gè)人傾向，與患者共同決定降尿酸治療的啟動(dòng)時(shí)間［2］。大部分患者行降尿酸治療可以極大地減少痛風(fēng)發(fā)作。BSR指南強(qiáng)調(diào)所有的痛風(fēng)患者應(yīng)當(dāng)被詳細(xì)告知：高尿酸血癥和痛風(fēng)的關(guān)系；痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)如何管理；生活中如何調(diào)整飲食、飲酒，肥胖人群應(yīng)如何生活；進(jìn)行降尿酸治療的原因、目標(biāo)和方法；強(qiáng)調(diào)個(gè)體化管理，綜合考慮患者的合并癥和藥物選擇；此外，還需討論疾病感知和潛在的治療障礙等［1］。

2 診斷進(jìn)展

對(duì)于痛風(fēng)的診斷，臨床不能滿足于疾病發(fā)作后進(jìn)行，已將關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移至發(fā)病前，所以關(guān)于基因?qū)用娴脑\斷日益受到重視。近年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)與血尿酸水平相關(guān)聯(lián)的全基因組連鎖分析（GWAS）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因位點(diǎn)可能與高尿酸血癥易患性相關(guān)［9-12］。

張亞弟等［13］調(diào)查了寧夏銀川市居民SLC22A12基因與高尿酸血癥的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs1529909、rs7929627位點(diǎn)均與男性高尿酸血癥的發(fā)病相關(guān)，rs7929627位點(diǎn)與回族高尿酸血癥的發(fā)病相關(guān)。HIGASHINO等［14］對(duì)日本人群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)肌腱膜纖維肉瘤癌基因（c-MAF）的rs889472位點(diǎn)與高尿酸血癥、痛風(fēng)易患性相關(guān)。c-MAF是近端腎小管上皮細(xì)胞發(fā)展和分化中的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，由于尿酸鹽主要在近端腎小管上皮細(xì)胞中進(jìn)行調(diào)節(jié)，所以c-MAF在腎臟的調(diào)節(jié)中可能扮演重要的角色，不僅影響血尿酸水平，而且影響痛風(fēng)的敏感性。ZHU等［15］研究發(fā)現(xiàn)，核受體結(jié)合蛋白1（NRBP1）啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化作用減少了NRBP1與轉(zhuǎn)錄因子TFAP2A結(jié)合，從而導(dǎo)致NRBP1水平升高，可能導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)展。陶金輝等［16］分析嘌呤受體P2X配體門(mén)控離子通道7（P2X7R）基因多態(tài)性和痛風(fēng)易患性的關(guān)系，選取rs1621388位點(diǎn)為研究點(diǎn)，觀察并分析114例痛風(fēng)患者和93例高尿酸血癥患者AA、AG、GG基因型的分布，結(jié)果提示P2X7R基因的單核苷酸位點(diǎn)rs1621388多態(tài)性與痛風(fēng)易患性存在關(guān)聯(lián)性。

除常用的X線檢查方法外，超聲檢查越來(lái)越多地運(yùn)用到痛風(fēng)診斷［17］。長(zhǎng)期的高尿酸可以對(duì)腎臟造成損傷，早期尿酸鹽結(jié)晶可以沉積在腎臟髓質(zhì)和腎乳頭區(qū)，超聲影像顯示為椎體均勻或不均勻增強(qiáng)，可以觀察到點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，提示早期高尿酸血癥腎??；但當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶形成結(jié)石時(shí)，聲像表現(xiàn)和普通泌尿系統(tǒng)結(jié)石相同，需要和其他疾病相鑒別。痛風(fēng)同樣會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)造成損害，其超聲征象包括“雙軌征”、尿酸鹽結(jié)晶沉積、痛風(fēng)石和骨侵蝕。超聲檢查可以幫助臨床醫(yī)師更好地評(píng)估病情嚴(yán)重程度以及治療后反應(yīng)。

3 藥物進(jìn)展

Lesinurad和Arhalofenate是新的降尿酸藥物［18-19］。Lesinurad是尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)因子1（URAT1）選擇性抑制劑，2015年被食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于高尿酸血癥及痛風(fēng)的緩解治療［20］，可以選擇性地抑制尿酸再吸收，阻斷URAT1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT-4）的轉(zhuǎn)運(yùn)通道，使尿酸正常排泄，降低血尿酸水平，從而緩解疼痛癥狀［21］。Lesinurad依賴腎小球?yàn)V過(guò)來(lái)發(fā)揮作用，因此使用時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率應(yīng)≥30 ml/min［18］。Lesinurad單藥使用劑量為400 mg/d時(shí)，會(huì)使血肌酐水平升高；但與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，劑量為200 mg/d，對(duì)血肌酐水平無(wú)影響［18］，所以臨床常用于黃嘌呤氧化酶抑制劑單藥治療后未達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平的患者。Lesinurad通過(guò)細(xì)胞色素P450 2C9（CYP2C9）代謝，當(dāng)患者使用CYP2C9抑制劑時(shí)，應(yīng)避免使用Lesinurad［22］。一項(xiàng)短期的藥物Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，分別給予200、400、600 mg/d的Lesinurad，4周后尿酸排泄率分別增加50.7%、110.8%、129.0%，血尿酸水平分別下降16%、22%、30%［23］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究對(duì)已服用別嘌醇或非布司他的患者，以1∶1的比例納入安慰劑組和Lesinurad組（400 mg/d），用藥時(shí)間為6個(gè)月；6個(gè)月后，29.9%的Lesinurad組患者達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平（6 mg/dl），后續(xù)觀察至24個(gè)月，患者血尿酸水平仍能有效維持［24］。

Arhalofenate也屬于URAT1選擇性抑制劑，可以阻斷核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP-3）炎性復(fù)合體，從而具有痛風(fēng)特異性抗炎效果［18］。Arhalofenate的降尿酸效果要弱于Lesinurad，而且處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。一項(xiàng)小規(guī)模的藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)Arhalofenate（800 mg/d）聯(lián)用非布司他（80 mg/d）應(yīng)用進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)可以有效降低血尿酸水平，并很快達(dá)到血尿酸目標(biāo)水平（6 mg/dl）［25］。

痛風(fēng)作為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，越來(lái)越受到重視。除傳統(tǒng)的治療方法外，新的治療藥物可以幫助更多患者更好地控制疾病。通過(guò)對(duì)指南的修訂，改正了一些傳統(tǒng)的治療觀念和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)一些經(jīng)典藥物的認(rèn)識(shí)更加深刻。希望在不久的將來(lái)，無(wú)論對(duì)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎還是慢性痛風(fēng)，能夠發(fā)現(xiàn)更好的檢測(cè)方法和藥物，最大限度上減少患者痛苦。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

在分析文章主題基礎(chǔ)上，確定其內(nèi)容及定位，以“gout；guide；thearpy；update”為關(guān)鍵詞，搜索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年，納入綜述和臨床研究，排除質(zhì)量較差、時(shí)間較久的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：曹雯進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫(xiě)論文；陳國(guó)芳進(jìn)行論文的修訂；陳國(guó)芳、劉超負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉超對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。