酒精相關(guān)胃癌發(fā)生的分子機(jī)制

張逸寅，王 華，顧康生

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

胃癌是臨床上常見惡性腫瘤。據(jù)國(guó)家癌癥中心研究數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)新發(fā)胃癌病例67.9萬(wàn)，死亡49.8萬(wàn)，居我國(guó)常見惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第2位，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命健康。目前，病因?qū)W研究提示，諸如胃癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生的地域差異通常認(rèn)為是環(huán)境因素所致，而非遺傳因素[1]，而環(huán)境因素中以飲食習(xí)慣與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系最為密切。本文就酒精消耗這一飲食因素影響胃癌發(fā)生的分子機(jī)制作一綜述。

1 酒精是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素

根據(jù)世界衛(wèi)生組織有關(guān)酒精和健康狀況的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球5.1%的疾病發(fā)生與酒精消耗相關(guān)。長(zhǎng)期頻繁的飲用酒精飲料被認(rèn)為是各種癌癥病因中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而胃癌發(fā)生與酒精的關(guān)系則更為密切。近期，多項(xiàng)關(guān)于胃癌飲食危險(xiǎn)因素的meta分析說(shuō)明，飲酒可增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在劑量依賴方面，一項(xiàng)meta分析總結(jié)了從小于1 g·d-1至85 g·d-1的攝入量，發(fā)現(xiàn)在這范圍內(nèi)的酒精攝入均可增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)，而攝入量越大則增加的風(fēng)險(xiǎn)越高[2]。更有研究指出每天飲酒精每增加10克，胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加5%-7%[3-4]。而一項(xiàng)Pooled分析則總結(jié)了20項(xiàng)研究中的9 669例胃癌病例，對(duì)照25 336例普通人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲酒不超過(guò)4次/天時(shí)胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見增加，而飲酒大于6次/天的不良習(xí)慣與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[5]。以上研究充分說(shuō)明酒精是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 酒精在人體內(nèi)的代謝機(jī)制

許多因素影響酒精在人體內(nèi)的吸收、分布和代謝，這些因素包括性別、年齡、種族和體重等。酒精在人體內(nèi)的代謝主要是在肝臟、胃腸道內(nèi)進(jìn)行，其代謝途徑主要包括如下體系：乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenases，ADH)乙醇氧化體系、微粒體乙醇氧化體系、還原型輔酶Ⅱ(p-nicotinamide adenine dinucleotide 2′-phosphate reduced tetrasodium，NADPH)氧化酶-過(guò)氧化氫酶體系和黃嘌呤氧化酶-過(guò)氧化氫酶體系。這些體系是通過(guò)一些關(guān)鍵酶，包括ADH、過(guò)氧化氫酶和細(xì)胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1)等作用將酒精轉(zhuǎn)化為乙醛，然后進(jìn)一步通過(guò)乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)的催化，將乙醛脫氫生成乙酸。乙酸參與檸檬酸循環(huán)，產(chǎn)生熱量并釋放出水和二氧化碳，完成酒精代謝。ADH和ALDH的同工酶包括ADH1B、ADH1C、ALDH2等均參與了體內(nèi)酒精的代謝[6]。

CYP2E1和還原型輔酶Ⅰ(beta-nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)的再氧化是通過(guò)線粒體內(nèi)的電子傳遞鏈引發(fā)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)。ROS形成的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是酒精導(dǎo)致的毒性反應(yīng)的病理生理機(jī)制。酒精誘導(dǎo)CYP2E1的表達(dá)涉及到一些胃癌致癌物的代謝活化，包括亞硝胺等。同樣，酒精亦能抑制抗氧化酶和其它細(xì)胞保護(hù)蛋白的表達(dá)，包括超氧化物歧化酶1和過(guò)氧化物酶，從而加速ROS的過(guò)程[7]。ROS與親電荷物質(zhì)的聚集，例如在酒精代謝過(guò)程中的乙醛和脂質(zhì)過(guò)氧化物的相互作用，可以導(dǎo)致DNA的損傷和相關(guān)蛋白的修飾，從而導(dǎo)致初始的癌變轉(zhuǎn)化[8]。此外，酒精可以通過(guò)減少致癌物的消除，以及刺激其代謝活化，從而增強(qiáng)遺傳毒性效應(yīng)。同時(shí)，酒精也能通過(guò)抑制葉酸影響一碳代謝，導(dǎo)致抑癌基因的甲基化。

3 酒精導(dǎo)致胃癌發(fā)生的機(jī)制

酒精消耗通過(guò)多種機(jī)制參與癌癥的轉(zhuǎn)化和發(fā)展，這種致癌效應(yīng)不僅表現(xiàn)在遺傳學(xué)上，還體現(xiàn)在表觀遺傳學(xué)方面。長(zhǎng)期酒精消耗可啟動(dòng)并促進(jìn)癌變，值得注意的是，酒精本身不是致癌物，而其代謝產(chǎn)物乙醛和ROS卻有著遺傳毒性和致癌作用。其中，乙醛被國(guó)際癌癥研究署歸類于1類人類致癌物。乙醛可以導(dǎo)致消化腺細(xì)胞的DNA損傷，進(jìn)而引起致癌作用[9]。乙醛在體內(nèi)的上、下游代謝酶包括ADH和ALDH，由于基因多態(tài)性等多種原因?qū)е逻@些酶的活性改變，從而減少對(duì)乙醛的代謝是酒精致癌發(fā)生的機(jī)制，從中可看出，乙醛在酒精致癌過(guò)程中的重要作用。此外，其他的致癌機(jī)制包括營(yíng)養(yǎng)的缺陷、DNA甲基化、免疫監(jiān)視的缺失、RNA聚合酶相關(guān)基因表達(dá)的改變、酒精代謝酶基因多態(tài)性等。而酒精介導(dǎo)的不同惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制不盡相同，以下就酒精導(dǎo)致胃癌的機(jī)制進(jìn)行闡述。

3.1酒精通過(guò)微生物代謝增加乙醛的生成胃內(nèi)乙醛水平不僅受胃黏膜細(xì)胞ADH和ALDH2酶活性的影響，而且受胃液和唾液內(nèi)的微生物的影響[10]。幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是引起胃癌的重要病因之一。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)體感染幽門螺桿菌后罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加1%-2%。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，幽門螺桿菌胞內(nèi)ADH的活性較強(qiáng)，且能分解酒精產(chǎn)生大量的乙醛。另一項(xiàng)人體試驗(yàn)證實(shí)，大量酒精攝入后，胃內(nèi)乙醛水平在ALDH2表達(dá)缺失且幽門螺桿菌陽(yáng)性人群里明顯增加[10]。值得注意的是，吸煙和飲酒習(xí)慣在胃癌的發(fā)生過(guò)程中有協(xié)同作用[11]。這種作用也是由于吸煙能促進(jìn)口腔細(xì)菌將酒精轉(zhuǎn)化為乙醛[9]，且在長(zhǎng)期吸煙的人群中這種趨勢(shì)更為明顯。乙醛在體內(nèi)能與DNA和蛋白質(zhì)相結(jié)合，破壞葉酸，干擾DNA合成、修復(fù)，并導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

3.2酒精導(dǎo)致的炎癥酒精可以使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)胃黏膜，并釋放髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、氧自由基、ROS代謝產(chǎn)物如超氧化陰離子、蛋白酶等，促使大血管閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜的炎癥和損傷。其中，MPO是中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒產(chǎn)生的一種關(guān)鍵過(guò)氧化物酶，它可以催化氯和過(guò)氧化氫的反應(yīng)，產(chǎn)生次氯酸這種活性氧化劑，從而在人體固有免疫防御機(jī)制中發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)，在小鼠動(dòng)物模型中，給實(shí)驗(yàn)小鼠口服一定量的酒精后可導(dǎo)致胃組織炎癥和損傷，而此時(shí)胃組織MPO的活性明顯增強(qiáng)。預(yù)防性應(yīng)用四氫黃連堿、沙利度胺等保護(hù)性藥物可抑制小鼠口服酒精后導(dǎo)致的MPO活性增強(qiáng)、胃炎癥反應(yīng)[12-13]。同時(shí)，在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，MPO參與了由氧化劑或丙烯醛等內(nèi)源性暴露介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致消化道腫瘤的發(fā)病過(guò)程[14]。有關(guān)肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，利用MPO的抑制劑抑制小鼠體內(nèi)MPO的表達(dá)可以降低慢性炎癥階段的腫瘤惡變，減慢由MPO催化的早期腫瘤發(fā)展和晚期腫瘤進(jìn)展，推測(cè)在胃癌中也有著類似的機(jī)制[15]。而在對(duì)萎縮性胃炎這種癌前病變的研究中則有著更直接的發(fā)現(xiàn)，萎縮性胃炎可以導(dǎo)致幽門螺桿菌定植于胃，同時(shí)幽門螺桿菌可以增強(qiáng)酒精向乙醛的轉(zhuǎn)化能力；在萎縮性胃炎患者的胃液中加入酒精進(jìn)行孵育培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較正常人群胃液乙醛的生成量增加了7.6倍，這些大量增加的乙醛導(dǎo)致致癌性明顯增強(qiáng)。一項(xiàng)多因素分析顯示，幽門螺桿菌導(dǎo)致的慢性萎縮性胃炎是酒精導(dǎo)致胃癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。此外，Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)在胃黏膜炎癥與胃癌風(fēng)險(xiǎn)中的作用受到關(guān)注。TLRs介導(dǎo)多種免疫過(guò)程，調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答，能夠保護(hù)胃黏膜避免有害的損傷。既往的研究主要涉及TLRs基因多態(tài)性方面，而近期有研究顯示，TLR-人髓樣分化因子初次應(yīng)答基因88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)信號(hào)通路可抑制胃黏膜細(xì)胞炎癥微環(huán)境，保持干細(xì)胞的活性，從而在有效預(yù)防和治療胃癌中發(fā)揮作用[17]。

3.3酒精對(duì)RNA聚合酶Ⅲ(RNApolymeraseⅢ，RNAPolⅢ)相關(guān)基因的影響腫瘤細(xì)胞進(jìn)行RNA Pol Ⅲ基因轉(zhuǎn)錄均在細(xì)胞核中，值得注意的是，諸如胃癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核仁具有一致的細(xì)胞學(xué)特征，這種特性提供了闡明RNA Pol Ⅲ基因影響人類癌癥普遍機(jī)制的可能。而大量文獻(xiàn)報(bào)道，酒精參與RNA Pol Ⅲ基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，進(jìn)而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，諸如乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene，BRCA1)、pRb、p53和PTEN等基因表達(dá)蛋白均能調(diào)控Pol Ⅲ相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，其中BRCA1基因在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中過(guò)表達(dá)可減少酒精介導(dǎo)的亮氨酸t(yī)RNA和5S rRNA的生成，通過(guò)siRNA沉默BRCA1基因可增加這類轉(zhuǎn)錄[18]。同時(shí)，對(duì)于Pol Ⅲ基因的調(diào)控主要通過(guò)調(diào)節(jié)TFⅢB復(fù)合體來(lái)實(shí)現(xiàn)。TFⅢB復(fù)合體由TATA盒黏附蛋白(TATA box-binding protein，TBP)和其相關(guān)因子Brf1(TFIIB-related factor1)和Bdp1組成。增強(qiáng)Brf1的表達(dá)和Pol Ⅲ基因的轉(zhuǎn)錄與腫瘤的形成息息相關(guān)，而抑制Brf1可以抑制細(xì)胞癌變，酒精可以促進(jìn)Brf1和Pol Ⅲ相關(guān)基因的表達(dá)[19-20]。其機(jī)制為酒精可增加細(xì)胞內(nèi)c-Jun表達(dá)水平，c-Jun可占據(jù)Brf1的啟動(dòng)子，從而促進(jìn)Brf1的表達(dá)和Pol Ⅲ相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[19]。

3.4酒精促進(jìn)致癌物的代謝活化及其DNA加合物的形成酒精可以改變胃內(nèi)環(huán)境，同時(shí)加快促癌物質(zhì)和致癌物質(zhì)的吸收，如亞硝胺類物質(zhì)、霉菌毒素、多環(huán)芳烴類等。亞硝胺是自然環(huán)境和食物中廣泛存在的強(qiáng)致癌物，它主要通過(guò)亞硝酸鹽和來(lái)源于食物蛋白質(zhì)分解的氨基酸之間的相互作用，進(jìn)而在胃中形成。近期的meta分析顯示，人體攝入亞硝酸鹽和二甲基亞硝胺(N-nitrosodimethylamine，NMDA)增加是胃癌發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素[21]。酒精可以抑制肝臟對(duì)于亞硝胺的代謝和清除。從胃內(nèi)由亞硝酸鈉和二甲胺生成的NMDA可能是為人類胃癌的誘發(fā)劑，這種假設(shè)在猴子動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中予以證實(shí)，即NMDA灌注入胃內(nèi)顯示高水平的DNA損傷[22]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，酒精可增強(qiáng)NMDA誘發(fā)的胃內(nèi)DNA加合物的形成。酒精還能夠通過(guò)刺激胃竇部上皮細(xì)胞的增殖來(lái)促進(jìn)胃癌的發(fā)生。長(zhǎng)期使用酒精刺激可增加N-甲基-N-硝基亞硝基胍處理過(guò)的大鼠胃腺癌的發(fā)生率。

3.5酒精代謝過(guò)程中關(guān)鍵酶的基因多態(tài)性據(jù)報(bào)道，胃酒精代謝酶活性受多種因素的影響，包括性別、年齡、種族、H受體拮抗劑等。代謝酶活性的差異可歸因于代謝酶基因的多態(tài)性及其表達(dá)的差異。主要的酒精代謝酶包括ADH和ALDH，其有多種亞型。不同亞型的多種組合會(huì)導(dǎo)致個(gè)體間酒精代謝能力的差別，從而影響其患癌易感性，故諸如ADH、ALDH等的基因多態(tài)性也能影響其活性，從而在胃癌的發(fā)生中發(fā)揮不同的作用。近期有研究顯示，每周飲酒精超過(guò)150 g的ADH1C攜帶G等位基因者罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較不飲酒或每周酒精飲量小于150 g的ADH1C AA基因型者增加2.5倍，而酒精消耗與ADH1B(rs1229984)、ADH1C(rs698)、ALDH2(rs671)多態(tài)性導(dǎo)致的胃癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[23]。同時(shí)，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，酒精可導(dǎo)致小鼠胃內(nèi)細(xì)胞的DNA損傷，這種損傷所致的DNA加合物的形成與ALDH2的基因型密切相關(guān)。DNA加合物形成的順序是ALDH2-/-、ALDH2+/-、ALDH2+/+[24]。在人體內(nèi)的研究同樣顯示，每周飲酒精超過(guò)150 g的ALDH2攜帶A等位基因者罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較不飲酒或每周酒精飲量小于150 g的ALDH2 GG基因型者明顯增加[23]。這說(shuō)明ALDH2缺失可促進(jìn)胃癌的發(fā)生。CYP2E1能夠被酒精誘導(dǎo)活化，參與某些胃癌致癌物的代謝活化。CYP2E1基因或酶活性發(fā)生改變，將影響它們對(duì)機(jī)體的致癌性。近期有多項(xiàng)研究提示，CYP2E1的多態(tài)性與胃癌的發(fā)生相關(guān)，其中一項(xiàng)蘇北地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2E1基因多態(tài)rs2031920是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的獨(dú)立影響因素[25]。另外兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CYP2E1 C2/C2基因型較C1/C1基因型系胃癌發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素[26-27]。

4 不同酒精類型和濃度對(duì)胃癌發(fā)生的影響

不同的酒精飲料在胃癌發(fā)生中扮演的角色不一致。近期有研究顯示，飲白酒和啤酒者胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較不飲酒者明顯升高，而喜好飲紅酒者則無(wú)此種趨勢(shì)[3]。分析這種現(xiàn)象的原因，發(fā)現(xiàn)葡萄酒中含有一種白酒和啤酒中沒有的白藜蘆醇，可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，白蘆藜醇還能殺滅幽門螺桿菌，從而發(fā)揮抑癌的作用[28]。此外，酒精的濃度不同對(duì)胃癌細(xì)胞的作用也有所不同，高濃度酒精可導(dǎo)致細(xì)胞直接變性壞死，而低濃度酒精可使胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。酒精促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制包括損傷胃癌組織血管內(nèi)皮，引發(fā)組織缺血和壞死；導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷易感性增加，具有抗調(diào)亡作用的Survivin基因表達(dá)下降，促進(jìn)凋亡的發(fā)生[29]。另針對(duì)凋亡抑制蛋白Survivin的反義核酸能有效抑制胃癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。此外，低濃度的酒精可提高胃黏膜前列腺素水平，從而保護(hù)胃黏膜[17]。

5 結(jié)論

根據(jù)以上大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期酒精消耗增加了胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。酒精在體內(nèi)氧化過(guò)程中形成的乙醛被認(rèn)為是胃癌的致癌物，因此，在酒精代謝過(guò)程中重要酶的缺乏或失活將影響酒精相關(guān)的癌變進(jìn)程。在酒精代謝中生成的ROS可以激活炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致胃細(xì)胞DNA的損傷。酒精也能通過(guò)抑制葉酸，進(jìn)一步影響抑癌基因的甲基化，從而影響胃癌相關(guān)基因的表達(dá)。酒精導(dǎo)致胃癌發(fā)生的主要機(jī)制包括酒精通過(guò)微生物代謝增加乙醛的生成、酒精繼發(fā)的胃炎、酒精上調(diào)RNA Pol Ⅲ相關(guān)基因的表達(dá)、酒精促進(jìn)致癌物的代謝活化及其DNA加合物的形成、酒精代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶基因多態(tài)性。此外，不同酒精類型和濃度對(duì)胃癌發(fā)生影響不同?？傊?，酒精與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，闡明其發(fā)生的分子機(jī)制有助于加深對(duì)胃癌發(fā)病機(jī)制的理解，為胃癌的三級(jí)預(yù)防提供便利。

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].IntJCancer, 2015,136(5):E359-86.

[2] Ma K, Baloch Z, He T T, et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk: a meta-analysis [J].MedSciMonit, 2017,23:238-46.

[3] Fang X, Wei J, He X, et al. Landscape of dietary factors associated with risk of gastric cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies [J].EurJCancer, 2015,51(18):2820-32.

[4] Han X, Xiao L, Yu Y, et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk: a meta-analysis of prospective cohort studies [J].Oncotarget, 2017,8(47):83237-45.

[5] Rota M, Pelucchi C, Bertuccio P, et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk-a pooled analysis within the StoP Project Consortium [J].IntJCancer, 2017,141(10):1950-62.

[6] Hurley T, Edenberg H. Genes encoding enzymes involved in ethanol metabolism [J].AlcoholRes, 2012,34(3):339-44.

[7] Rao P, Kumar S. Chronic effects of ethanol and/or darunavir/ritonavir on U937 monocytic cells:regulation of cytochrome P450 and antioxidant enzymes, oxidative stress, and cytotoxicity [J].AlcoholClinExpRes, 2016,40(1):73-82.

[8] Linhart K, Bartsch H, Seitz H. The role of reactive oxygen species (ROS) and cytochrome P-450 2E1 in the generation of carcinogenic etheno-DNA adducts [J].RedoxBiol, 2014,3:56-62.

[9] Salaspuro M. Acetaldehyde and gastric cancer [J].JDigDis, 2011,12(2):51-9.

[10] Maejima R, Iijima K, Kaihovaara P, et al. Effects of ALDH2 genotype, PPI treatment and L-cysteine on carcinogenic acetaldehyde in gastric juice and saliva after intragastric alcohol administration [J].PLoSOne, 2015,10(4):e0120397.

[11] Tong G X, Liang H, Chai J, et al. Association of risk of gastric cancer and consumption of tobacco, alcohol and tea in the Chinese population [J].AsianPacJCancerPrev, 2014,15(20):8765-74.

[12] Li W, Huang H, Niu X, et al. Protective effect of tetrahydrocoptisine against ethanol-induced gastric ulcer in mice [J].ToxicolApplPharmacol, 2013,272(1):21-9.

[13] Amirshahrokhi K, Khalili A R. The effect of thalidomide on ethanol-induced gastric mucosal damage in mice: involvement of inflammatory cytokines and nitric oxide [J].ChemBiolInteract, 2015,225:63-9.

[14] Al-Salihi M, Reichert E, Fitzpatrick F A. Influence of myeloperoxidase on colon tumor occurrence in inflamed versus non-inflamed colons of Apc(Min/+) mice [J].RedoxBiol, 2015,6:218-25.

[15] Rymaszewski A L, Tate E, Yimbesalu J P, et al. The role of neutrophil myeloperoxidase in models of lung tumor development [J].Cancers(Basel), 2014,6(2):1111-27.

[16] Yokoyama A, Yokoyama T, Omori T, et al. Helicobacter pylori, chronic atrophic gastritis, inactive aldehyde dehydrogenase-2, macrocytosis and multiple upper aerodigestive tract cancers and the risk for gastric cancer in alcoholic Japanese men [J].JGastroenterolHepatol, 2007,22(2):210-7.

[17] Echizen K, Hirose O, Maeda Y, et al. Inflammation in gastric cancer: interplay of the COX-2/prostaglandin E2 and Toll-like receptor/MyD88 pathways [J].CancerSci, 2016,107(4):391-7.

[18] Zhong Q, Shi G, Zhang Y, et al. Alteration of BRCA1 expression affects alcohol-induced transcription of RNA Pol Ⅲ-dependent genes [J].Gene, 2015,556(1):74-9.

[19] Johnson S A, Johnson D L. Enhanced RNA polymerase Ⅲ-dependent transcription is required for oncogenic transformation [J].JBiolChem, 2008,283(28):19184-91.

[20] Zhong Q, Xi S, Liang J, et al. The significance of Brf1 overexpression in human hepatocellular carcinoma [J].Oncotarget, 2015,7(5):6243-54.

[21] Song P, Wu L, Guan W. Dietary nitrates, nitrites, and nitrosamines intake and the risk of gastric cancer: a meta-analysis [J].Nutrients, 2015,7(12):9872-95.

[22] Anderson L, Souliotis V, Chhabra S, et al. N-nitrosodimethylamine-derived O6-methylguanine in DNA of monkey gastrointestinal and urogenital organs and enhancement by ethanol [J].IntJCancer, 1996,66(1):130-4.

[23] Hidaka A, Sasazuki S, Matsuo K, et al. Genetic polymorphisms of ADH1B, ADH1C and ALDH2, alcohol consumption, and the risk of gastric cancer: the Japan Public Health Center-based prospective study [J].Carcinogenesis, 2015,36(2):223-31.

[24] Nagayoshi H, Matsumoto A, Nishi R, et al. Increased formation of gastric N(2)-ethylidene-2’-deoxyguanosine DNA adducts in aldehyde dehydrogenase-2 knockout mice treated with ethanol [J].MutatRes, 2009,673(1):74-7.

[25] Elingarami S, Liu H, Kalinjuma A V, et al. Polymorphisms in NEIL-2, APE-1, CYP2E1 and MDM2 genes are independent predictors of gastric cancer risk in a northern Jiangsu population (China)[J].JNanosciNanotechnol, 2015,15(7):4815-28.

[26] Chen Z H, Xian J F, Luo L P. Analysis of ADH1B Arg47His, ALDH2 Glu487Lys, and CYP4502E1 polymorphisms in gastric cancer risk and interaction with environmental factors [J].GenetMolRes, 2016,15(4):gmr15048904.

[27] Chong E T, Lee C C, Chua K H, et al. RsaI but not DraI polymorphism in CYP2E1 gene increases the risk of gastrointestinal cancer in Malaysians: a case-control study [J].BMJOpen, 2014,4(1):e004109.

[28] Zulueta A, Caretti A, Signorelli P, et al. Resveratrol: a potential challenger against gastric cancer [J].WorldJGastroenterol, 2015,21(37):10636-43.

[29] Tarnawski A S, Ahluwalia A, Jones M K. The mechanisms of gastric mucosal injury: focus on microvascular endothelium as a key target [J].CurrMedChem, 2012,19(1):4-15.

[30] 何金花, 陳順儀, 王 莉, 等. Survivin、xiap、apollon和livin反義寡核苷酸對(duì)人消化系腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡的影響 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2011,27(3): 367-72.

[30] He J H, Chen S Y, Wang L, et al. The effects of survivin, xiap, apollon and livin ASO on apoptosis and proliferation of gastrointestinal cancer cells[J].ChinPharmacolBull, 2011,27(3): 367-72.