抗菌藥物遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展

吳曉烽， 秦 竹， 史海健， 余 剛， 董 瑤

(1.南京工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京 211800； 2.江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)設(shè)施與裝備研究所，江蘇南京 210014)

規(guī)?；曫B(yǎng)條件下，細(xì)菌感染是引起畜禽發(fā)病和死亡最重要的因素之一，往往造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。飼用抗生素自20世紀(jì)50年代在歐洲及美國被批準(zhǔn)使用以來，在畜禽細(xì)菌性感染疾病的防治方面發(fā)揮了無與倫比的作用，畜禽的發(fā)病率與死亡率大大降低，并由此衍生出促進(jìn)動物生長、提高飼料報酬、改善動物產(chǎn)品品質(zhì)等積極效應(yīng)，因此，過去幾十年來全球畜牧行業(yè)中的抗生素用量飛速增長[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國現(xiàn)在每年抗生素原料的生產(chǎn)量約為21萬t，其中9.7萬t用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)，占總生產(chǎn)量的46.1%[2]。但由于養(yǎng)殖行業(yè)長期對抗生素過于依賴，大劑量或不規(guī)范的抗生素使用造成了細(xì)菌耐藥性、畜產(chǎn)品藥物殘留等嚴(yán)重問題，抗生素的應(yīng)用前景受到了制約，新型抗菌藥物的研發(fā)迫在眉睫。

1 獸用抗菌藥物的創(chuàng)新研究策略

針對細(xì)菌對現(xiàn)有抗生素的耐藥性日趨嚴(yán)重的問題，開展新一代抗生素的研發(fā)是最直接的策略。研究人員通過分析細(xì)菌的耐藥機(jī)制，對抗生素母體結(jié)構(gòu)或藥效基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)改進(jìn)，研發(fā)了多種新型結(jié)構(gòu)的抗生素藥品。如Huczynski等研究了系列聚醚類抗生素莫能菌素A的二聚物[3]。Park等研究了2-脫氧鏈霉胺結(jié)構(gòu)的氨基糖苷類抗生素的全生物合成過程，以通過發(fā)酵法制備半人工修飾的該類抗生素[4]。

同時，考慮到抗生素濫用造成的畜產(chǎn)品中藥物殘留問題，也隨著歐盟近年來禁止所有抗生素作為促生長劑使用條例的頒布[5]，各類抗生素替代品如抗菌肽、抗菌疫苗、微生態(tài)制劑等產(chǎn)品，或配伍了飼用酶、免疫調(diào)節(jié)劑、植物提取物等關(guān)鍵抑菌成分的飼用保健品應(yīng)運(yùn)而生，成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[6]。然而，現(xiàn)有的替代品在細(xì)菌抑制效果與自身穩(wěn)定性方面均與抗生素存在差距。如抗菌疫苗可用于細(xì)菌感染性疾病的預(yù)防，然而目前可控的疾病種類較少；微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、及植物提取物等僅起到一定的預(yù)防保健作用，還不能單獨(dú)用于疾病的治療；抗菌肽、生物酶等一般通過作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜而影響其滲透性，使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外泄造成細(xì)菌死亡，被普遍認(rèn)為是最有前途的抗生素替代品，然而由于多肽類物質(zhì)性質(zhì)不夠穩(wěn)定，易被體內(nèi)蛋白酶水解，且制備成本較高，目前在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用較少[7]。

藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery system，簡稱DDS)是20世紀(jì)末興起的將藥物通過載體材料包裹后進(jìn)行給藥的藥物制劑方法，在藥物控釋、提高靶向性、提高生物利用度、減少毒副作用等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，目前已在人類藥品特別是針對腫瘤、心血管疾病的藥物研發(fā)與生產(chǎn)領(lǐng)域開展了廣泛而深入的研究，它在獸藥新制劑上的潛在應(yīng)用價值也日趨受到重視。對于抗菌藥物而言，若能將抗生素通過載體材料適當(dāng)包裹，利用載體的掩蔽作用避免部分細(xì)菌產(chǎn)生耐藥機(jī)制，通過藥物的緩釋效應(yīng)減少藥物的劑量，由此可以顯著降低抗生素應(yīng)用過程中的負(fù)面效應(yīng)，不影響其發(fā)揮穩(wěn)定的抑菌作用[8]；將抗菌肽、生物酶等潛在的抗菌多肽與載體材料結(jié)合，保護(hù)其在體內(nèi)運(yùn)輸過程中不被蛋白酶降解失活，通過載體直接遞送到靶標(biāo)，在低劑量高濃度的條件下實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)菌生長的作用。當(dāng)然，遞送載體作為外源性的化合物，在體內(nèi)運(yùn)輸過程中存在著能否有效控釋藥物、能否降解代謝完全、對體內(nèi)細(xì)胞是否存在毒副作用等關(guān)鍵問題。作為抗菌藥物的遞送系統(tǒng)，怎樣降低抗生素的細(xì)菌耐藥性，則須要通過研究細(xì)菌的耐藥機(jī)制設(shè)計(jì)針對性的結(jié)構(gòu)。本文將從細(xì)菌的耐藥機(jī)制與抗菌藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方法著手，綜述脂質(zhì)體、納米聚合物膠囊、固體脂質(zhì)納米粒等多種載體材料在抗菌藥物遞送中的研究與應(yīng)用。

2 細(xì)菌耐藥性

細(xì)菌的耐藥機(jī)制主要分為以下5類：(1)細(xì)菌編碼產(chǎn)生1種或多種水解酶或鈍化酶，通過水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌的抗生素，使之在發(fā)揮藥效之前失活，如通過β-內(nèi)酰胺酶來鈍化青霉素G。(2)細(xì)菌通過修飾或消除抗生素的結(jié)合靶位，使得抗生素?zé)o法發(fā)揮作用，如青霉素的結(jié)合靶位2B蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)突變，導(dǎo)致青霉素失效；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)構(gòu)突變，使得細(xì)菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性。(3)細(xì)菌與抗菌藥物接觸后，通過改變自身的代謝途徑，使得其不被抗生素消滅，從而產(chǎn)生耐藥性。如細(xì)菌對磺胺有耐藥性，可以通過產(chǎn)生較多的二氫葉酸合成酶，也可以通過直接利用環(huán)境中的葉酸而實(shí)現(xiàn)。(4)抗菌藥物必須進(jìn)入細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)才能發(fā)揮作用，細(xì)菌可以通過改變細(xì)胞膜上通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量來降低膜通透性，阻止抗菌藥物進(jìn)入而產(chǎn)生耐藥性。如細(xì)菌對桿菌肽的耐藥性。(5)細(xì)菌普遍存在一種外排泵的耐藥機(jī)制，將進(jìn)入胞內(nèi)的抗菌藥物主動排出膜外，從而逃避抗菌藥物的作用。主要的外排泵包括MFS族、ATP-ABC族、SMR族、RND族、MATE族等，一般通過質(zhì)子驅(qū)動或腺嘌呤核苷三磷酸水解來提供能量。大部分的外排泵機(jī)制是非特異性的，因此可以導(dǎo)致多重耐藥性。如大腸桿菌的主動外排系統(tǒng)(AcorAB-TolC)可以導(dǎo)致其對四環(huán)素、氟苯尼考、紅霉素、恩諾沙星等多種藥物產(chǎn)生耐藥性[9]。

3 抗菌藥物遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)

作為抗菌藥物的遞送載體，其設(shè)計(jì)目的應(yīng)為提高抗菌藥物的治療指數(shù)，及降低細(xì)菌的耐藥作用，一般來說，載體系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以針對以下5個方面改善抗菌藥物的性能：(1)增加抗菌藥物在體內(nèi)的溶解性；(2)提高抗菌藥物在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性，掩蔽藥物性質(zhì)，避免被體內(nèi)的酶類降解；(2)在體內(nèi)血液循環(huán)過程中，更易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticular endothelial system，簡稱RES)識別并轉(zhuǎn)移到感染部位，提高作用位點(diǎn)的藥物濃度；(3)提高藥物在感染部位的緩釋能力，從而保持一定的藥物濃度，抑制細(xì)菌增殖；(4)增強(qiáng)抗菌藥物對細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透能力，減少細(xì)菌內(nèi)部通過藥泵外排抗菌藥物的耐藥機(jī)制；(5)遞送載體可以特異性識別靶細(xì)胞受體，通過受體介導(dǎo)作用進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)菌。此外，遞送載體自身還應(yīng)生物相容性良好，釋藥后可被生物降解，不在畜禽體內(nèi)聚集[10]。本文將以遞送載體的具體結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分類，綜述各類抗菌藥物遞送系統(tǒng)的國內(nèi)外最新研究進(jìn)展。

3.1 納米乳液

納米乳液是結(jié)構(gòu)最簡單、制備最方便的藥物遞送系統(tǒng)，一般通過油相與水相在外力條件(高壓均質(zhì)、超聲)下分散制得。親水性的藥物可以溶解在水相中，疏水性的藥物則溶解在油相中，反應(yīng)時油相、水相交互作用，藥物被包裹在其中形成具有納米尺寸的非均相體系。該藥物遞送系統(tǒng)具有熱力學(xué)穩(wěn)定性、生物可降解性、及生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。Lin等通過油包水技術(shù)制備了包封阿莫西林的殼聚糖/肝素納米乳液，該乳液制劑可以在細(xì)胞內(nèi)定位于幽門螺旋桿菌感染的部位釋放阿莫西林，從而顯著抑制幽門螺旋桿菌的增殖[11]。Jain等則采用水包油技術(shù)制得了尺寸約278 nm的球形納米乳劑，疏水性的環(huán)丙沙星被包封在球形乳劑的核心，該乳劑中環(huán)丙沙星的包封率較高，J774巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)試驗(yàn)顯示其無細(xì)胞毒性，體外試驗(yàn)表明該乳劑對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌的抑制作用比環(huán)丙沙星原料藥有所增強(qiáng)[12]。楊雪峰等先后研制出了阿莫西林[13]、恩諾沙星[14]的納米乳制劑，用于雞腸炎沙門菌感染的治療，取得了理想的抗菌效果。當(dāng)前國內(nèi)外的研究主要集中在如何增強(qiáng)抗菌藥物納米乳劑的細(xì)菌抑制效力方面，而納米乳劑作為一類位點(diǎn)特異性的遞送系統(tǒng)，未來的研究還應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注其在抗菌藥物持續(xù)釋放及延期釋放等方面的作用。

3.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是磷脂雙分子層形成的單層或多層球形囊泡，主體由天然或人工合成的長鏈磷脂酰膽堿或長鏈磷脂酰乙醇胺構(gòu)成，一般加入少量膽固醇，用來調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的流動性與膜孔的通透性。脂質(zhì)體在1965年被首次報道，然后迅速應(yīng)用于藥物遞送領(lǐng)域，也是文獻(xiàn)報道中最早用于抗菌藥物遞送的載體結(jié)構(gòu)[15]。脂質(zhì)體的藥物包封能力較強(qiáng)，親水性藥物可以被包封在水性內(nèi)核中，親脂性的藥物則可以分散在磷脂雙分子層中。脂質(zhì)體還可以通過調(diào)節(jié)磷脂分子的表面電荷從而改變藥物的包封效率和體內(nèi)藥物動力。

Gregoriadis首次報導(dǎo)了脂質(zhì)體作為抗菌藥物遞送載體的潛在價值，他利用雞蛋卵磷脂、膽固醇、磷脂酸、二棕櫚酰卵磷脂、硬脂胺等組分制得的脂質(zhì)體來包裹芐基青霉素鉀，該藥物遞送系統(tǒng)在小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中成功穿透了RES的細(xì)胞膜，且在肝臟和脾臟部位實(shí)現(xiàn)了靶點(diǎn)的定位[16]。隨后，陸續(xù)有研究者報導(dǎo)了脂質(zhì)體遞送二氫鏈霉素、頭孢噻吩、青霉素G、萬古霉素、替考拉寧等抗菌藥物，實(shí)現(xiàn)了多種敏感性或頑固性細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)抑制。然而，早期的研究者主要關(guān)注的是脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)在靶向部位釋藥的潛力，并沒有特別研究提高該遞送系統(tǒng)細(xì)菌抑制能力的方法。

隨著研究的不斷深入，關(guān)注點(diǎn)逐步開始轉(zhuǎn)移到怎樣通過脂質(zhì)體載體的表面改性以提高抗菌藥物的治療指數(shù)，包括增加藥物的抑菌效力、提高脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性、降低藥物的毒副作用等[17]。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體在體內(nèi)容易被RES吞噬，雖然可以在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮短期的抑菌作用，但在血循環(huán)中駐留的時間較短，抗菌藥物的緩釋效應(yīng)不太理想。聚乙二醇修飾使得脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)在延長體內(nèi)循環(huán)時間、增加半衰期等方面邁出了成功的一步。如常規(guī)的萬古霉素制劑在肺組織的聚集濃度較低，很難治愈耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，簡稱MRSA)感染引發(fā)的肺炎。Muppidi等用聚乙二醇化的脂質(zhì)體包裹萬古霉素制得遞送系統(tǒng)，由于聚乙二醇化顯著增加了該遞送系統(tǒng)在體內(nèi)循環(huán)的時間，進(jìn)一步增加了萬古霉素在肺、肝臟、脾臟等器官內(nèi)的濃度，同時減小了藥物在腎臟的沉積，使得MRSA感染的肺炎得到了有效治療，并降低了藥物的腎毒性風(fēng)險[18]。

脂質(zhì)體還可以抑制細(xì)菌的部分耐藥性。脂質(zhì)體與細(xì)菌接觸后，可以通過表面的雙層磷脂膜與細(xì)菌外膜的脂蛋白和脂多糖相互作用發(fā)生膜融合，然后進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞釋放出抗菌藥物從而抑制細(xì)菌增殖。因此，避免了細(xì)菌因膜通透性改變和產(chǎn)生水解酶而產(chǎn)生的耐藥機(jī)制。Rukholm等利用二棕櫚酰磷脂酰膽堿與膽固醇配方的脂質(zhì)體遞送慶大霉素、妥布霉素至細(xì)菌感染部位，結(jié)果顯示該脂質(zhì)體可以與細(xì)菌外膜發(fā)生融合，約6 h即可將藥物遞送到耐藥菌的細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮抑制作用[19]。

脂質(zhì)體用于抗菌藥物載體，能顯著改善藥物在組織內(nèi)的分布，提高藥物在靶向部位的釋藥能力，提高細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌效力，降低毒副作用；也可以克服細(xì)菌的部分耐藥性，增強(qiáng)對耐藥菌的抑制活性；此外，脂質(zhì)體可以被生物降解，無體內(nèi)殘留風(fēng)險，是最經(jīng)典的抗菌藥物遞送載體。但脂質(zhì)體在目標(biāo)分子的靶向識別，以及抗菌藥物的控制釋放方面還須進(jìn)一步研究和提升。

3.3 聚合物納米粒

聚合物納米粒是粒徑在1～1 000 nm之間的固體膠粒，不同的聚合物基質(zhì)以包裹、吸附、共價結(jié)合等方式裝載藥物于納米粒中[20]。用于藥物遞送的聚合物可以是天然的，如殼聚糖、明膠、海藻酸鈉等，也可以是人工合成的，如聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，簡稱PLGA)、聚丙烯酸、聚己酸內(nèi)酯等[21]。聚合物納米粒提高抗菌藥物治療效果的作用機(jī)制與脂質(zhì)體類似，通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速吞噬，在肝、脾等部位富集，從而發(fā)揮治療作用。但由于聚合物納米?？梢酝ㄟ^不同的聚合物以不同方式合成及改性，其結(jié)構(gòu)的可修飾性較強(qiáng)，與脂質(zhì)體載體相比有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)聚合物納米粒的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)循環(huán)過程中更為穩(wěn)定；(2)納米遞送系統(tǒng)的粒徑分布更窄；(3)通過適當(dāng)?shù)剡x擇聚合物、助劑、溶劑，納米粒的粒徑、表面電位、藥物釋放特性更為精確；(4)聚合物納米粒的表面更易進(jìn)行靶向基團(tuán)的修飾，在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中更易被感染部位的配體識別，精準(zhǔn)釋藥[22]。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物的制備方法成熟，藥物裝載量高，生物降解性好，是最廣泛應(yīng)用于抗菌藥物遞送的聚合物。Jeong等制備了包裹環(huán)丙沙星的PLGA納米粒(粒徑為100～300 nm)，在小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，與游離環(huán)丙沙星相比，載藥的PLGA納米粒顯示出了較強(qiáng)的抑菌效力[23]。Toti等以PLGA制劑遞送阿奇霉素治療衣原體感染，亦增強(qiáng)了阿奇霉素在特定細(xì)胞的釋放[24]。Zakeri等利用傅里葉變換紅外、X射線衍射、差示掃描量熱法等方法，并將藥物釋放數(shù)據(jù)建立模型，結(jié)合原位通透性進(jìn)行評價，結(jié)果顯示PLGA納米粒增強(qiáng)了萬古霉素在大鼠腸道的通透性，Zakeri等認(rèn)為，該納米粒小于500 nm的尺寸優(yōu)勢加強(qiáng)了細(xì)胞自身和旁道的內(nèi)吞攝取[25]。

在天然來源的聚合物中，殼聚糖由于自身具備抑制細(xì)菌與真菌增殖的能力，成為抗菌藥物遞送載體的研究熱點(diǎn)。殼聚糖由于分子結(jié)構(gòu)表面的正電性，可以有效破壞帶負(fù)電的細(xì)菌細(xì)胞壁，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而進(jìn)入細(xì)胞附著到DNA上，抑制其復(fù)制，發(fā)揮抑菌作用。Chakraborty等合成了葉酸標(biāo)記的殼聚糖聚合物，其運(yùn)載著萬古霉素成功穿越了耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin resistantS.aureus，簡稱VRSA)的細(xì)胞壁。眾所周知，耐藥菌VRSA及其感染疾病的治療是抗菌領(lǐng)域的難題之一。該遞送系統(tǒng)利用殼聚糖納米粒的表面正電性穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，葉酸作為細(xì)菌核酸合成所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，被細(xì)菌細(xì)胞上的受體特異性識別，幫助了殼聚糖納米粒更易進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部，遞送萬古霉素至細(xì)胞內(nèi)釋放，成功避免了VRSA的耐藥機(jī)制。該遞送系統(tǒng)用于VRSA的治療，其最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均顯著降低[26]。Maya等利用離子交聯(lián)凝膠技術(shù)，制備了包裹四環(huán)素的羧甲基殼聚糖納米粒，同樣可以有效殺滅細(xì)胞內(nèi)的金黃色葡萄球菌[27]。

因此，由于聚合物結(jié)構(gòu)的多樣性與可修飾性，聚合物納米粒已是研究最廣泛的抗菌藥物遞送載體材料，隨著天然聚合物提純成本及人工合成聚合物生產(chǎn)成本的進(jìn)一步降低，聚合物藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用在畜禽抗菌藥物上將成為可能，就目前來說，利用該類遞送系統(tǒng)進(jìn)行更多商品化藥物的研發(fā)，以及更多相關(guān)藥品體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的報告，將是該類抗菌藥物遞送載體不斷向前研究的動力。

3.4 固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，簡稱SLN)

固體脂質(zhì)納米粒是將藥物包裹在類脂材料，如脂肪酸、脂肪醇、磷脂等載體中制得的固體顆粒[28]。SLN特別適合于遞送脂溶性藥物，在SLN的制備過程中，脂溶性藥物可以以較高的含量被包封于SLN的脂質(zhì)內(nèi)核中。而親水性藥物在SLN系統(tǒng)中的包封率較低，一般不采用該方式進(jìn)行遞送。SLN遞送系統(tǒng)常通過高壓均質(zhì)法與微乳化法制備，與其他遞送系統(tǒng)相比，SLN的最大優(yōu)勢就是避免使用有機(jī)溶劑、易于大規(guī)模生產(chǎn)[29]。

多項(xiàng)研究表明，抗菌藥物的SLN遞送系統(tǒng)在藥物緩釋及延長抗菌作用方面的效果顯著。Jain等研發(fā)了一種遞送環(huán)丙沙星的單劑量SLN系統(tǒng)，結(jié)果表明，環(huán)丙沙星在動物體內(nèi)按照預(yù)期設(shè)想進(jìn)行了可控的釋放，釋放效果優(yōu)于對照試驗(yàn)中其他納米遞送系統(tǒng)[30]。Wang等以氫化蓖麻油為原料制備了替米考星的SLN遞送系統(tǒng)，體內(nèi)與體外試驗(yàn)均顯示替米考星的抗菌活性得到了增強(qiáng)[31]。該研究團(tuán)隊(duì)還以諾爾沙星為目標(biāo)藥物，評價了該SLN遞送系統(tǒng)在穩(wěn)定性、體外釋放、體內(nèi)抗菌活性及小鼠體內(nèi)大腸桿菌感染的治療效果等，結(jié)果顯示，該遞送系統(tǒng)在4 ℃下可以穩(wěn)定保存9個月，體外釋放試驗(yàn)中藥物可以緩慢釋放48 h；與裸藥相比，該SLN制劑雖然在給藥最初的24 h內(nèi)治療效果不及裸藥，但在后續(xù)時間中的抑菌效力遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于裸藥，最終有效的抑菌時間達(dá)144 h；在小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，先用大腸桿菌腹膜內(nèi)感染小鼠2 h，然后再給予該SLN制劑進(jìn)行治療，結(jié)果顯示小鼠脾臟和腎臟中的細(xì)菌量顯著減少，試驗(yàn)小鼠的存活率也較高，表明該制劑有較高的生物利用度[32]。

盡管SLN是遞送親脂性藥物的理想載體，但由于親水性的抗菌藥物是研究中的主流，SLN在抗菌藥物的遞送應(yīng)用上遠(yuǎn)不及其他3種遞送系統(tǒng)。值得注意的是，最新的研究已成功利用離子配對及共軛技術(shù)將親水性藥物與SLN相連接，有望擴(kuò)展SLN在親水性抗菌藥物領(lǐng)域的遞送前景。

4 總結(jié)和展望

雖然抗生素的濫用造成了細(xì)菌耐藥性、畜產(chǎn)品中藥物殘留等嚴(yán)重問題，但迄今為止，抗生素在防治畜禽細(xì)菌性感染、避免畜禽染病后大規(guī)模死亡等方面暫時還不可取代。抗菌肽、生物酶被普遍認(rèn)為是最有前途的抗生素替代品，但多肽類物質(zhì)在體內(nèi)不夠穩(wěn)定，是制約其在實(shí)際應(yīng)用中的瓶頸之一。藥物遞送系統(tǒng)可以將藥物包裹于遞送載體內(nèi)部，在一定條件下將藥物控制釋放，由于該方式在提高藥物靶向性、增加體內(nèi)穩(wěn)定性、提高藥物治療指數(shù)等方面的優(yōu)勢，能以較少劑量的藥物或較低的給藥頻次達(dá)到較好的治療效果，同時可以避免藥物在體內(nèi)被蛋白酶降解。因此，藥物遞送系統(tǒng)是解決抗菌藥物在畜禽養(yǎng)殖中幾大突出問題的有效途徑之一。目前，國內(nèi)已有納米乳液、納米粒等形式的抗菌藥物遞送系統(tǒng)在畜禽養(yǎng)殖過程中展開了應(yīng)用[13-14，33]，但大部分研究還處于實(shí)驗(yàn)室制備階段。展望未來，若要進(jìn)一步推進(jìn)獸用抗菌藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)應(yīng)用，既須要開發(fā)更多低成本的遞送載體材料與制備工藝方法，還要確保遞送載體在體內(nèi)的生物相容性與生物可降解性，更要不斷借鑒藥物遞送系統(tǒng)在人類用藥，特別是其他疾病領(lǐng)域的最新商品化成果。同時，抗生素的規(guī)范使用、抗生素及其替代品的創(chuàng)新研發(fā)依然是保證畜牧養(yǎng)殖行業(yè)健康、可持續(xù)發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

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