性別決定區(qū)Y框蛋白18在腫瘤中的研究進展

殷華奇，秦彩朋，張曉威，徐 濤

北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

性別決定區(qū)Y框蛋白(sex determining region Y box，SOX)18是轉(zhuǎn)錄因子SOX基因家族中的一員。胚胎發(fā)育時期，SOX18對心臟發(fā)生、血管及淋巴管的生成至關(guān)重要，SOX18的突變或者表達異常參與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展過程。近年研究證實，SOX18在多種腫瘤組織及細胞系中存在異常表達的現(xiàn)象，并且SOX18的異常表達也參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移等過程，本文總結(jié)了SOX18的功能特性及其與腫瘤關(guān)系的研究進展。

SOX18的結(jié)構(gòu)與功能

人類及小鼠的SOX18基因分別定位于20號染色體q13.33上和2號染色體上。SOX基因家族編碼產(chǎn)物具有高度保守的HMG-box，其與SRY基因產(chǎn)物在該保守區(qū)的氨基酸相似性達60%。根據(jù)其HMG-box的同源程度的差別、蛋白結(jié)構(gòu)及功能，SOX家族分為A～H等8個亞族， 共20個成員，其中，SOX7、SOX17及SOX18共同組成性別決定區(qū)Y框蛋白F亞族(sex determining region Y box F，SOXF)[1]。Y染色體性別決定區(qū)(sex-determining region of the Y-chromosome，SRY)基因于1990年被首次發(fā)現(xiàn)，亦稱為睪丸決定基因[2]。SRY基因具有高度保守序列——HMG-box，HMG-box由79個氨基酸組成，SOX基因家族因為具有與此結(jié)合區(qū)同源的序列而得名[3]。SOX蛋白分為N端和C端，包括HMG-box、激活結(jié)構(gòu)域、抑制結(jié)構(gòu)域及其他功能區(qū)域，分別發(fā)揮不同的功能，其中HMG-box高度保守，同源性很大[4]。

SOX基因家族在脊椎動物胚胎發(fā)育早期決定細胞類型的分化，其中，SOXF亞族因子在心臟發(fā)生、血管生成及淋巴管生成中調(diào)控著內(nèi)皮細胞的分化，SOX18可能與SOX7及SOX17通過復(fù)雜的方式共同發(fā)揮作用，SOXF因子的突變很可能導(dǎo)致人類的血管疾病[5- 6]。轉(zhuǎn)錄因子SOX18在人胚胎發(fā)育或成人血管發(fā)生時瞬時表達于新生血管內(nèi)皮細胞中，SOX18的自然突變已被證實導(dǎo)致心臟功能障礙，并在一些病例中發(fā)生死亡[7]。

在小鼠的胚胎時期，SOX18瞬時表達于血管的內(nèi)皮細胞[8- 9]。SOX18能夠激活血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)，該基因?qū)τ诰S持血管內(nèi)皮細胞的功能至關(guān)重要；同時，SOX18參與激活內(nèi)皮細胞的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)通路，并與肌細胞增強因子(myocyte enhancer factor 2C，MEF2c)相互作用共同調(diào)控血管的發(fā)育，SOX18缺失或突變可引起小鼠血管和毛囊發(fā)育缺陷[10- 11]。

Prox1是淋巴內(nèi)皮細胞的調(diào)控基因，在小鼠體內(nèi)，SOX18能夠結(jié)合Prox1基因的啟動子并直接激活Prox1的轉(zhuǎn)錄進而調(diào)控淋巴管的生成[12- 13]。在斑馬魚的體內(nèi)實驗中，敲除SOX18可導(dǎo)致斑馬魚體內(nèi)淋巴管的生成數(shù)目減少，SOX18可與淋巴管生成因子血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)共同作用進而調(diào)控淋巴管的生成[14]。

SOX18與疾病

SOX18的異常與非腫瘤疾病研究證實，人SOX18的缺失或突變可導(dǎo)致毛發(fā)稀少—淋巴水腫—毛細血管擴張綜合征[15]。SOX18低甲基化是神經(jīng)管缺陷的危險因素，SOX18低甲基化外加環(huán)境及表觀遺傳因素共同導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷[16]。

SOX18與腫瘤的關(guān)系SOX18與前列腺癌：SOX18蛋白在前列腺癌組織中的表達高于正常前列腺組織及細胞系，并且SOX18蛋白的表達強度與前列腺癌患者的臨床分期、病理分級及Gleason評分密切相關(guān)；在體外實驗中，利用小干擾RNA干擾SOX18在前列腺癌細胞系PC3和DU145中的表達后，細胞的增殖和侵襲能力明顯受到抑制；體內(nèi)實驗證實，干擾SOX18的表達，前列腺癌裸鼠皮下的成瘤能力減弱，瘤體中體積和重量明顯減小，提示SOX18可促進前列腺癌的發(fā)生及進展[17]。

SOX18與消化系統(tǒng)腫瘤：研究證實，SOX18在食管癌、胃癌中存在表達異常增高的現(xiàn)象。SOX18 mRNA在胃癌細胞系中表達相對增高[18]。SOX18蛋白在胃癌中的表達明顯高于正常黏膜組織，并且SOX18的表達與胃癌的浸潤深度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，說明SOX18可能參與了胃癌的進展及轉(zhuǎn)移[19]。

SOX18與骨腫瘤：SOX18 mRNA在骨肉瘤組織中的拷貝量顯著高于正常骨組織，敲減骨肉瘤細胞系U2OS 及 MG63中SOX18的表達，細胞周期發(fā)生S期比例增高，凋亡增加及黏附能力下降[20]，說明SOX18在骨肉瘤中發(fā)揮癌基因的作用。

SOX18與婦科腫瘤：SOX18在卵巢癌及宮頸癌中的表達異常增高[21- 22]。在卵巢癌中，SOX18主要表達于癌細胞核，其次表達于細胞質(zhì)，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，SOX18在胞核中的高表達與卵巢癌的術(shù)后殘余及分期成正相關(guān)，并且是卵巢癌的獨立危險因素[22]。在宮頸癌中，作者發(fā)現(xiàn)SOX18對宮頸癌細胞的增殖能力及生存能力無影響，但可以通過調(diào)控Hedgehog信號途徑顯著增加宮頸癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力[21]。

SOX18與乳腺癌：在乳腺導(dǎo)管癌組織中，SOX18不僅表達于癌細胞胞核，同時也表達于癌組織中的血管及淋巴管，并且，SOX18在癌組織中的表達與患者的病理分級相關(guān)，體外實驗證實，SOX18可促進乳腺癌細胞的增殖。同時，SOX18在癌組織中的表達與血管內(nèi)皮生長因子D(vascular endothelial growth factor D，VEGF-D)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor- 2，HER2)及腫瘤中微血管密度的表達存在相關(guān)性，即：SOX18在VEGF-D及HER2表達陽性細胞中的表達增高，SOX18表達高的腫瘤組織微血管密度大。同樣，SOX18在HER- 2表達陽性細胞系BT- 474中的表達高于HER- 2陰性細胞系MDA-MB- 231及BO2[23- 24]。在乳腺癌細胞系MCF- 7中，SOX18的失活能夠抑制細胞的侵襲能力，這種作用通過引起肌動蛋白細胞骨架的瓦解而實現(xiàn)[25]。

SOX18與肝癌及胰腺癌：SOX18在肝癌中存在過表達的現(xiàn)象，并且對肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲具有促進作用。敲減肝癌細胞系MHCC- 97H及HepG2中SOX18的表達后，細胞周期發(fā)生G1期阻滯，G1-S的轉(zhuǎn)化受到抑制，說明SOX18可能通過調(diào)控細胞周期從而調(diào)控肝癌細胞的增殖；同時，SOX18的表達被抑制后，MHCC- 97H及HepG2細胞的凋亡比例增加，提示SOX18可能通過抑制腫瘤細胞的凋亡從而維持腫瘤細胞的生存[26]。同樣，SOX18在胰腺癌中高表達能夠促進胰腺癌細胞PANC- 1及SW1990的細胞周期從G1向S期順利過渡[27]。

SOX18與皮膚腫瘤：蕈樣真菌病(阿利貝爾氏病)是原發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤中最常見的一種，SOX18表達于蕈樣真菌病微環(huán)境的中心微環(huán)境及周圍微環(huán)境中，且中心微環(huán)境的SOX18蛋白表達與疾病進展、皮膚侵犯及真皮外的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[28]。Ornat等[29]采用免疫組織化學(xué)方法檢測了35例扁平細胞癌、61例基底細胞癌、15例日光性角化病及15例正常皮膚組織中SOX18蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)SOX18表達于血管內(nèi)皮細胞、正常皮膚的基底層細胞、基底細胞癌細胞、日光性角化病細胞及扁平癌細胞中，SOX18在基底細胞癌細胞、日光性角化病細胞及扁平癌細胞中的表達高于正常皮膚，基底細胞癌又高于扁平癌，提示SOX18在基底細胞癌及扁平癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在黑色素細胞中，SOX5、SOX9、SOX10、SOX18以調(diào)控或調(diào)節(jié)的方式影響細胞其他基因的表達，這些SOX基因突變或蛋白的異常表達可能引起黑色素瘤[30]。SOX18在黑色素瘤中表達增高，研究者利用SOX18缺陷的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，SOX18可在小鼠胚胎淋巴管的生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時也能誘導(dǎo)小鼠腫瘤淋巴管的生成，抑制SOX18能夠降低小鼠體內(nèi)黑色素瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移；同時，具有熒光素酶標記的B16-F10黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)移到小鼠淋巴結(jié)浸潤率減小，并且淋巴結(jié)浸潤率的降低與腫瘤內(nèi)部淋巴管密度呈現(xiàn)正相關(guān)性[31]。

SOX18與肺癌：Jethon等[32]采用免疫組織化學(xué)及PCR方法對94例腺癌、89例非鱗癌及15例大細胞癌等198例非小細胞肺癌組織及3種細胞系進行SOX18檢測，發(fā)現(xiàn)SOX18蛋白主要定位于細胞核，其次為細胞質(zhì)；細胞核內(nèi)SOX18蛋白的表達強度與Ki- 67抗原呈現(xiàn)正相關(guān)，而細胞質(zhì)中SOX18的表達與患者的不良預(yù)后相關(guān)。

總之，SOX18在多種腫瘤中存在過表達的現(xiàn)象，并且對腫瘤細胞的惡性生物學(xué)能力具有促進作用，但很多研究只證明了SOX18在癌組織與癌旁組織中的表達差異，對于SOX18在癌旁組織、原發(fā)灶組織及轉(zhuǎn)移組織中的表達差異，尚需進一步研究；同時，SOX18與腫瘤患者臨床病理特征關(guān)系的研究主要集中于腫瘤的分期、分級等病理特征，關(guān)于SOX18與腫瘤臨床指標關(guān)系的研究太少，未來研究應(yīng)向該方向進行。

SOX18在腫瘤中參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

SOX18調(diào)控的下游靶基因作為轉(zhuǎn)錄因子，SOX18單獨或與其他因子一起結(jié)合于其靶基因的啟動子，激活并促進(抑制)其靶基因的表達，進而發(fā)揮作用；同時，SOX18也接受其他因子或miR-RNA的調(diào)控。

在前列腺癌及胰腺癌細胞中，SOX18通過調(diào)控細胞周期蛋白D1(cell cycle protein D1，cyclin D1)、c-myc及基質(zhì)金屬蛋白酶7(matrix metalloproteinase- 7，MMP- 7)的表達從而促進腫瘤的進展，提示SOX18可能通過細胞周期相關(guān)通路調(diào)控腫瘤的發(fā)生及進展[17，27]。SOX18通過調(diào)控Ras同源基因家族成員A(ras homolog family member A，RhoA)、血小板源性生長因子B(platelet-derived growth factor beta polypeptide，PDGFB)、胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF- 1R)及MMP- 7等癌基因的表達促進乳腺癌細胞的增殖及侵襲，同時，SOX18表達與HER2的表達呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性，提示SOX18可能通過調(diào)控Her途徑促進乳腺癌的進展[23- 24]。下調(diào)骨肉瘤細胞中的SOX18后，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)、血小板生長因子A/B(platelet-derived growth factor A/B，PDGF-A/B)及RhoA因子在mRNA及蛋白水平下降，說明SOX18可以調(diào)節(jié)其表達[20]。Hoeth等[33]采用熒光素酶報告實驗證實，SOX18通過結(jié)合MMP- 7的啟動子區(qū)進而激活MMP- 7在內(nèi)皮細胞中的表達，促進內(nèi)皮細胞的發(fā)育，這是SOX18調(diào)控下游基因的直接證據(jù)。

SOX18作為轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)控的下游基因是多種多樣的，SOX18不僅能夠促進腫瘤內(nèi)部血管及淋巴管的生成，也能通過調(diào)控其他分子促進腫瘤細胞的生物學(xué)功能。但關(guān)于SOX18所抑制何種基因的轉(zhuǎn)錄，目前的研究鮮有報道，因此需要進一步探討。

SOX18的上游調(diào)控基因在Hela細胞中，轉(zhuǎn)錄因子透明帶精蛋白 (zona pellucida glycoprotein 89，ZBP- 89)和特異蛋白3(specificity protein 3，SP3)及 核因子Y(nuclear transcription factor Y，NF-Y)能夠結(jié)合到SOX18啟動子區(qū)序列(-200至-162bp)調(diào)控SOX18的表達；并且，ZBP- 89和SP3抑制，NF-Y上調(diào)SOX18的表達[34]。在腫瘤細胞系Hela細胞及內(nèi)皮細胞系E.A.hy926細胞中，SOX18的表達受到早期生長反應(yīng)基因(early growth response gene，EGR)的調(diào)控，說明SOX18是EGR的靶基因[35]。Petrovic等[21]證實，SOX18是Hedgehog信號通路上的靶基因，受到轉(zhuǎn)錄因子腦膠質(zhì)瘤相關(guān)蛋白1、2(GLI family zinc finger 1/2，GLI1/2)的直接調(diào)控；Hedgehog通路抑制劑可以抑制宮頸癌細胞中SOX18的表達，因此，SOX18接受Hedgehog信號通路的調(diào)控。裸替角質(zhì)層同族體2(naked cuticle homolog 2，NKD2)在胃癌中經(jīng)常發(fā)生甲基化而導(dǎo)致雜合性丟失，NKD2雜合性丟失與SOX18表達增高相關(guān)。研究證實，NKD2能夠通過抑制SOX18，MMP- 2、7、9的表達從而抑制胃癌轉(zhuǎn)移[36]。Olbromski等[37]發(fā)現(xiàn)，SOX18 mRNA在肺鱗癌中的水平明顯低于良性肺組織，但蛋白水平在肺鱗癌中明顯高于良性肺組織。為了解釋此現(xiàn)象，研究人員對肺癌及良性肺組織中的miRNA進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR- 7a及miR- 24- 3p在良性組織中的表達量顯著高于癌組織，且miR- 7a及miR- 24- 3p與SOX18的mRNA量呈相關(guān)關(guān)系，進一步研究證實，miR- 7a及miR- 24- 3p能夠調(diào)控SOX18 mRNA的轉(zhuǎn)錄，因此，可以解釋SOX18 mRNA在肺鱗癌中的水平低于良性肺組織，但SOX18 mRNA及蛋白在肺癌中表達分離的具體機制仍不清楚。

SOX18不僅能夠靶向激活其下游基因，同時也接受上游基因、miRNA及其他信號分子的調(diào)控，但具體的調(diào)控方式有待進一步研究。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，SOX18可被看做連接其上游信號和下游分子的橋梁，接受上游信號的信息并將其傳達給下游分子進而調(diào)控腫瘤細胞的生物學(xué)功能，然而到目前為止，關(guān)于SOX18在腫瘤所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并沒有形成一條完整的通路，因此，有待繼續(xù)探討。

總結(jié)與展望

綜上，轉(zhuǎn)錄因子SOX18在胚胎時期血管及淋巴管生成過程中發(fā)揮重要作用，其異常表達對多種腫瘤的發(fā)生及進展具有促進作用。SOX18的表達水平與多種腫瘤的分期、分級及預(yù)后等特征密切相關(guān)，同時，下調(diào)SOX18的表達后，腫瘤細胞的增殖、遷移及侵襲等能力明顯降低，SOX18通過調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄而調(diào)控腫瘤細胞的行為，因此，SOX18可能作為一種分子標志物標志著腫瘤的病理進程。然而，關(guān)于SOX18所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制以及其促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)依然需要進一步研究。

同時，SOX18可能作為一種分子靶點，具有潛在的靶向治療價值。Overman等[38]研發(fā)了一種能夠在生物體內(nèi)阻斷SOX18轉(zhuǎn)錄的化合物，這種化合物不僅能夠干擾斑馬魚幼體的血管發(fā)育，也能降低腫瘤中的血管密度及抑制腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移進而延長乳腺癌模型小鼠的生存時間。Kim等[39]發(fā)現(xiàn)，一種稱作Sm4的小分子能夠特異性抑制SOX家族中的SOX18，而不能抑制該家族其他成員，這種抑制可阻斷腫瘤內(nèi)部的血管生成，具有抑制腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的作用。Fontaine等[40]發(fā)現(xiàn)Sox18的小分子抑制劑不僅能干擾SOX18 的HMG DNA結(jié)合域，還可以與功能重組信號序列結(jié)合蛋白(recombination signal-binding protein for immunoglobulin kappa J region，RBPJ)一起擾亂HMG依賴的蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用；這種抑制劑不僅能夠抵抗腫瘤中的血管生成，還能在抗血管生成化合物的基礎(chǔ)上抑制轉(zhuǎn)錄因子活性進而阻礙腫瘤的進展。因此，針對SOX18靶點的研究可能對腫瘤的靶向治療及藥物研發(fā)提供參考。

更加深入的研究應(yīng)該進一步明確SOX18與腫瘤的關(guān)系，并探索其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制、靶向治療的價值以及其對腫瘤治療的影響等，這樣可能為揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制、診斷及治療提供新的視野。

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