基于生命早期應(yīng)激探討情志內(nèi)傷肝失疏泄病證機理?

史亞飛，張 榮

(廣州中醫(yī)藥大學(xué), 廣州 510006)

調(diào)暢情志是肝主疏泄功能的重要內(nèi)容，可能存在著特定的中樞神經(jīng)生物學(xué)機制與作用通路，有望帶來中醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的創(chuàng)新與突破。近20年來，基于心理應(yīng)激理論開展情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究取得了顯著成果，并已成為肝調(diào)暢情志理論研究的重要切入點[1-3]。當(dāng)前，隨著對精神障礙類疾病“遺傳-生命早期應(yīng)激-成年后環(huán)境”三因素病因的深入研究，結(jié)合我國現(xiàn)階段社會轉(zhuǎn)型與生活節(jié)奏加快所導(dǎo)致的社會負(fù)性事件不斷增多，生命早期應(yīng)激效應(yīng)越來越成為情志異常發(fā)病的重要潛在與核心因素?；谠缙趹?yīng)激效應(yīng)開展情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究，應(yīng)成為肝藏象理論研究的新方向。

1 心理應(yīng)激是情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究的有效途徑

源于外界不良刺激對人體產(chǎn)生影響的相同認(rèn)識，現(xiàn)代心理應(yīng)激反應(yīng)與中醫(yī)情志內(nèi)傷病證在內(nèi)容上具有高度的相關(guān)性。在大量實驗論證基礎(chǔ)上，基于心理學(xué)基本情緒與中醫(yī)情志的對應(yīng)性研究亦表明了這一點[4]。慢性應(yīng)激病理生理過程與中醫(yī)情志疾病證候形成過程相似，而肝主疏泄功能在慢性應(yīng)激反應(yīng)中起決定性作用。大量實驗結(jié)果證明，以現(xiàn)代心理應(yīng)激反應(yīng)(情志內(nèi)傷)為切入點模擬肝失疏泄病因發(fā)生過程，以慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的心身疾病(抑郁等)為基礎(chǔ)模擬其病理改變，病證結(jié)合開展情志內(nèi)傷肝失疏泄證候規(guī)律的研究表明，該證候表現(xiàn)出一定程度的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂與中樞調(diào)控機制；通過建立慢性心理應(yīng)激反應(yīng)模型可以較好地模擬“肝失疏泄、情志異常”的綜合病理變化過程[5-6]。

當(dāng)前，本病證研究仍在深入尋求成年期應(yīng)激下不同腦區(qū)具體改變與作用通路，特別是借助現(xiàn)代影像技術(shù)觀察病患抑郁情緒與調(diào)控腦區(qū)的關(guān)系。此外，回歸情志內(nèi)傷的多因素病因，基于早期應(yīng)激效應(yīng)及其與成年后環(huán)境應(yīng)激的交互作用，模擬其病因發(fā)生與病理改變過程，開展情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究是另一重要方向[7-8]。

2 早期應(yīng)激成為情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究新途徑

2.1 早期應(yīng)激是導(dǎo)致成年后精神障礙的重要因素

基于對以抑郁為主的精神障礙類疾病病因比較一致的新認(rèn)識，是遺傳、生命早期應(yīng)激及成年后環(huán)境的“三因素”假說[9]。越來越多的證據(jù)顯示，先天的遺傳易感性和早期負(fù)性生活事件造成易損性表型，是成年后環(huán)境應(yīng)激作用于個體導(dǎo)致發(fā)病的重要基礎(chǔ)[10]。有早期創(chuàng)傷性經(jīng)歷的人群在成年期發(fā)生抑郁等精神障礙類疾病的發(fā)病率顯著高于正常人群，而約50%成年抑郁患者有抑郁樣行為早期發(fā)作的經(jīng)歷[11]，表明早期應(yīng)激在此過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，不僅誘發(fā)個體青幼期精神障礙的發(fā)生，更導(dǎo)致成年后抑郁癥等精神障礙類疾病易感性顯著增加[12]。從精神障礙類疾病的發(fā)生發(fā)展全程來看，只關(guān)注成年后應(yīng)激源是不夠全面的。

2.2 青幼期神經(jīng)發(fā)育因素導(dǎo)致早期應(yīng)激反應(yīng)具有獨特性

精神障礙類疾病機制研究須要與神經(jīng)生長發(fā)育的過程緊密聯(lián)系起來。神經(jīng)生物學(xué)顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能伴隨青幼期成長一直處于動態(tài)改變之中，直至成年才成熟穩(wěn)定。如情緒相關(guān)腦區(qū)的單胺能神經(jīng)突觸和受體過量產(chǎn)生，而后在青少年期經(jīng)歷發(fā)展性消除[13]。這可能成為青幼期與成年期精神障礙類疾病產(chǎn)生較大差異的重要原因，也對早期負(fù)性應(yīng)激作用效應(yīng)產(chǎn)生巨大影響，加大了精神障礙類疾病發(fā)病機制的復(fù)雜性。初步研究表明，早期應(yīng)激對青幼期階段的神經(jīng)內(nèi)分泌功能有著特殊的影響，并一直延伸至成年，成為成年后應(yīng)激效應(yīng)的重要基礎(chǔ)，也成為抑郁等精神類疾病發(fā)病機制不可忽視的重要因素。如5-羥色胺系統(tǒng)各項參數(shù)的成熟明顯早于去甲腎上腺素系統(tǒng)，且在青少期即已達(dá)到成年水平并維持至成年[14]，這或許可以解釋作用于5-羥色胺系統(tǒng)的藥物是惟一可用于成年與青幼期各階段抑郁的治療藥物，且比作用于去甲腎上腺素系統(tǒng)的藥物療效更好。

2.3 基于早期應(yīng)激開展情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究的新進(jìn)展

早期應(yīng)激源按發(fā)生時間分為兩類，第一類是發(fā)生在出生前(孕前或孕期)的母代軀體虐待或精神應(yīng)激等影響至子代；第二類為發(fā)生在出生后的應(yīng)激，主要為子代兒童與青少年期發(fā)生的突發(fā)性刺激事件、父母喪失離異、虐待和忽視等。隨著研究的不斷深入，針對早期應(yīng)激因素自身的重要作用及其與青幼期神經(jīng)發(fā)育因素交互作用，對該類疾病神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的巨大影響，近年來許多中醫(yī)藥學(xué)者已開展了有益的探索研究。

孕前(期)應(yīng)激方面，喬明琦、魏盛等采用社會挫敗應(yīng)激誘發(fā)母鼠孕前肝疏泄不及證候表現(xiàn)，考察肝氣疏泄不及母鼠成年雄性子代情緒行為、學(xué)習(xí)記憶功能及神經(jīng)生化改變。結(jié)果表明，母代可將焦慮和抑郁樣行為改變及認(rèn)知功能缺損等肝氣郁樣“癥狀表現(xiàn)”傳遞給子代，使得子代出現(xiàn)類似行為表型。而應(yīng)用疏肝解郁藥物對母代進(jìn)行治療，可改善并逆轉(zhuǎn)母代和子代的上述異常行為變化；作用機制可能涉及體內(nèi)的下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)激素、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的級聯(lián)傳導(dǎo)通路的改變[15]。陳剛、吳如燕等系統(tǒng)開展了產(chǎn)后抑郁子代行為的分子機制研究及越鞠甘麥大棗湯快速干預(yù)作用，以孕前應(yīng)激誘導(dǎo)建立產(chǎn)后抑郁小鼠模型，建立起產(chǎn)后抑郁子代(F1)模型，成年F1代雄鼠與正常雌鼠交配繁育出F2代。實驗觀察產(chǎn)后抑郁對F1、F2代小鼠青少年期及成年期抑郁樣行為、相關(guān)信號通路的影響，結(jié)果表明，產(chǎn)后抑郁F1代早在青少年期已表現(xiàn)出抑郁樣行為，這一行為可持續(xù)到成年期及F2代；產(chǎn)后抑郁F1代小鼠在青少年期、成年期及F2代絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路上相關(guān)分子均顯著下調(diào)[16]。越鞠甘麥大棗湯可快速緩解產(chǎn)后抑郁子代的抑郁樣行為，其作用通路與上調(diào)海馬中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路分子表達(dá)有關(guān)[17]。

青幼期應(yīng)激方面，史亞飛、郭麗麗等系統(tǒng)開展了從青少期應(yīng)激角度探討肝主疏泄調(diào)暢情志中樞機制的理論與實驗研究。結(jié)果表明，從中醫(yī)青少年“肝常有余”生理病理特性來看，可以更“純粹”地模擬肝失疏泄情志內(nèi)傷病證過程，有望成為研究肝主疏泄功能的新途徑；在青少期階段即已成熟穩(wěn)定的5-羥色胺系統(tǒng)可能是青少期應(yīng)激應(yīng)對能力受損并影響至成年后的最主要通路，這為相對“單純”地研究肝調(diào)暢情志中樞某一具體機制提供了可能[18]。作用通路上，采用慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激方法造模，加味四逆散可以有效改善青少期應(yīng)激大鼠行為學(xué)改變，下調(diào)其血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和血清皮質(zhì)酮含量[19]，能使應(yīng)激雌鼠海馬膠質(zhì)纖維酸性蛋白恢復(fù)至正常水平，改善神經(jīng)元損傷[20]；進(jìn)而采用母子分離結(jié)合慢性應(yīng)激方法造模，模擬生命早期應(yīng)激及成年后環(huán)境的交互作用，加味四逆散可上調(diào)大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，提高海馬及前額葉皮質(zhì)中5-羥色胺和5-羥吲哚乙酸含量，而改善復(fù)合應(yīng)激大鼠抑郁樣行為[21]。

基于以上結(jié)果可以看出，在早期應(yīng)激或與成年后應(yīng)激疊加后，病證過程仍表現(xiàn)出情志內(nèi)傷肝失疏泄的基本特征及相關(guān)藥物的有效干預(yù)作用。研究側(cè)重點在對子代的病證變化過程觀察以及母代應(yīng)激對子代的影響，對病證發(fā)生發(fā)展過程的判斷則采用動態(tài)觀察的方式。模型構(gòu)建上，孕前應(yīng)激、母嬰分離等方式可以更加有效地模擬當(dāng)前社會轉(zhuǎn)型改變所致應(yīng)激源的特點。

3 基于早期應(yīng)激開展情志內(nèi)傷肝失疏泄病證研究的新切入點

近年來，中醫(yī)藥干預(yù)早期應(yīng)激性情志異常疾病已顯示出廣闊的空間。進(jìn)一步關(guān)注生命早期負(fù)性應(yīng)激的重要作用，并與成年后應(yīng)激有機結(jié)合，動態(tài)觀察應(yīng)激狀態(tài)下的病理生理改變以及藥物用靶點，將成為未來情志內(nèi)傷肝失疏泄病證規(guī)律與藥藥效研究的重要途徑。

3.1 有助于動態(tài)觀察情志內(nèi)傷肝失疏泄病證變化

由于情志內(nèi)傷病因的長期性與持續(xù)性，必然導(dǎo)致肝失疏泄誘發(fā)病證是一個動態(tài)演變過程。目前多數(shù)研究仍停留在某一階段或節(jié)點的表現(xiàn)和機制，動態(tài)演變過程研究較少，缺少整體考量。而且與之對應(yīng)的應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能亦是處于一個動態(tài)變化之中，非常有必要研究清楚不同應(yīng)激源、不同強度、不同持續(xù)時間下整個應(yīng)激反應(yīng)過程的病理變化，這對清晰描述情志內(nèi)傷肝失疏泄病證變化規(guī)律及不同方藥藥效作用靶點、劑量均具有重要意義。

早期應(yīng)激研究可以有效推動情志內(nèi)傷肝失疏泄病證變化的動態(tài)觀測。首先，早期應(yīng)激研究的開展有助于揭示青幼期肝失疏泄病證神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂與中樞調(diào)控機制，開展青幼期情志異常疾病的藥效與干預(yù)手段研究，填補當(dāng)前關(guān)于青幼期情志異常疾病發(fā)病機制研究的短板；其次，動態(tài)觀測早期應(yīng)激效應(yīng)對成年后肝失疏泄病證的影響效應(yīng)，聚焦負(fù)性應(yīng)激持續(xù)作用下神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能變化規(guī)律及其對肝失疏泄病證規(guī)律的影響，對全面揭示情志內(nèi)傷肝失疏泄病證規(guī)律有重要作用。事實上，只有明確應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能與中樞機制變化規(guī)律，才有助于科學(xué)揭示肝失疏泄誘發(fā)病證規(guī)律。如前所述，5-羥色胺系統(tǒng)是哺乳動物中樞遞質(zhì)最早成熟穩(wěn)定的系統(tǒng)，在青少期即已達(dá)到成年水平并維持至成年，這為相對“單純”的研究肝調(diào)暢情志中樞某一激素或遞質(zhì)的具體機制提供了可能，可能成為與證候研究線性對應(yīng)的“金指標(biāo)”。

3.2 有助于闡明情志內(nèi)傷潛伏期或緩解期病機

從臨床上來看，多數(shù)情志異常疾病均有較長的潛伏期、復(fù)發(fā)性，且早期負(fù)性事件的影響是重要誘發(fā)因素。目前，誘發(fā)因素在發(fā)病前的積累效應(yīng)及動態(tài)變化過程尚不清楚。筆者前期研究也強調(diào)“郁怒日久傷肝”模擬現(xiàn)代社會應(yīng)激長期作用導(dǎo)致發(fā)病的這一特性，采用慢性應(yīng)激反應(yīng)方式近可能模擬中醫(yī)所述的 “郁怒傷肝, 肝失疏泄”的病理改變[22]；魏盛等提出“七情伏邪學(xué)說”用于指導(dǎo)情志所傷，不即時發(fā)病，潛伏于內(nèi)，遇有引發(fā)或誘發(fā)因素即行發(fā)作為情志異常，也是基于對早期負(fù)性事件對后期情志異常發(fā)病機制的一個闡釋[23]。要尋求發(fā)病的源頭，早期應(yīng)激的研究無疑具有重要意義。

3.3 有助于模擬當(dāng)前“留守兒童”等重點社會應(yīng)激因素

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們面臨來自社會職場、家庭生活等方面的應(yīng)激事件越來越多，“留守兒童”現(xiàn)象普遍而嚴(yán)重，這不單是指農(nóng)村，即使城市也存在家庭關(guān)愛缺失的現(xiàn)象，其所導(dǎo)致的心理疾病也越來越凸顯。研究其機制與有效干預(yù)手段，是心理應(yīng)激研究者刻不容緩的使命。事實表明，通過早期應(yīng)激效應(yīng)的研究將為青幼期心理發(fā)展與應(yīng)對提供幫助。

4 展望

青幼期與成年期抑郁患者在神經(jīng)生理反應(yīng)和藥物治療反應(yīng)等多方面均存在差異，但也有千絲萬縷的聯(lián)系。早期應(yīng)激是二者之間的重要影響因素與橋梁。早期應(yīng)激研究應(yīng)成為揭示精神障礙類疾病機制不可忽視的重要因素，也是動態(tài)觀察情志內(nèi)傷肝失疏泄病證變化的重要載體。生命早期應(yīng)激作用機制將成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)必須面對且深刻研究與闡釋的重要命題。從中醫(yī)藥研究來看，作為重要切入點-心理應(yīng)激(情志內(nèi)傷)須進(jìn)一步提前至青幼期。