多發(fā)性硬化的臨床研究進(jìn)展

趙曉剛

（內(nèi)蒙古通遼市科左后旗人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028100）

多發(fā)性硬化作為病情較為復(fù)雜以及致殘率較高的自身免疫性疾病具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘的臨床特征，首發(fā)癥狀主要是視神經(jīng)病變[1]，同時(shí)部分患者會(huì)伴隨活動(dòng)性障礙甚至殘疾，對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重影響。多發(fā)性硬化的患病人群以中青年患者為主，復(fù)發(fā)率較高，目前臨床上主要應(yīng)用腦脊液、神經(jīng)電生理學(xué)和影像學(xué)檢查手段以及藥物治療來(lái)有效控制該疾病患者的病情進(jìn)展[2]。為了進(jìn)一步探析多發(fā)性硬化疾病的診斷和治療方面的臨床研究進(jìn)展，筆者進(jìn)行如下綜述。

1 臨床特點(diǎn)

多發(fā)性硬化在臨床發(fā)病時(shí)一般呈現(xiàn)為慢性發(fā)病或者亞急性發(fā)病，少數(shù)患者會(huì)表現(xiàn)出急性發(fā)病的臨床特征，病變累及部位主要是患者的大腦半球白質(zhì)、脊髓以及視神經(jīng)等，對(duì)患者的小腦和腦干部位也會(huì)發(fā)生累及[3]，首發(fā)癥狀不僅包括四肢無(wú)力和視力障礙，還包括眩暈、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等，在數(shù)日內(nèi)可達(dá)到發(fā)病高峰并在病情嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致患者癱瘓或者失明等，其中主癥是截癱，并不是視神經(jīng)受累或者感覺(jué)異常，在疾病晚期時(shí)可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和精神異常等，復(fù)發(fā)率較高。據(jù)相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道，急性發(fā)病后恢復(fù)或有后遺癥遺留，會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后。多發(fā)性硬化患病人群中以中老年患者為主，利用MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦MRI異常情況較少發(fā)生，病灶傾向于較小且不具有明顯性，多表現(xiàn)為SSEP異常，利用腦脊液免疫學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)其中存在較高頻率的2 gG鞘內(nèi)合成，同時(shí)缺乏血腦屏障通透性損害的依據(jù)。

2 輔助檢查方法

目前臨床上主要應(yīng)用腦脊液、神經(jīng)電生理學(xué)和影像學(xué)檢查手段給予多發(fā)性硬化患者有效檢查，應(yīng)用價(jià)值均較高。

腦脊液檢查主要項(xiàng)目包括顱內(nèi)壓檢查、蛋白定量以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類(lèi)等，臨床上將寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性作為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)多發(fā)性硬化的常用生物學(xué)指標(biāo)來(lái)準(zhǔn)確判斷病情以及判斷患者預(yù)后，但是，該檢查指標(biāo)陽(yáng)性不具有特異性，因此，該輔助檢查手段僅可以作為輔助手段在臨床上應(yīng)用。

神經(jīng)電生理學(xué)檢查中誘發(fā)電位可以對(duì)多種感覺(jué)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路情況進(jìn)行直接反映并可提供臨床病損證據(jù)[4]，有利于輔助醫(yī)師進(jìn)行臨床診斷方案的制定。神經(jīng)電生理學(xué)檢查中常規(guī)方法包括評(píng)價(jià)視覺(jué)傳導(dǎo)通路的視覺(jué)誘發(fā)電位、評(píng)價(jià)軀體感覺(jué)傳導(dǎo)通路的體感誘發(fā)電位以及評(píng)價(jià)腦干聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位，近年來(lái)最為常用的是評(píng)價(jià)錐體束功能的經(jīng)顱磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，具有較強(qiáng)敏感性，可以有效診斷和鑒別病情，改善預(yù)后和提升臨床療效。

影像學(xué)檢查手段中主要應(yīng)用MRI檢查，敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于體格檢查以及其他類(lèi)型的輔助檢查[5]，可為臨床治療患者提供重要臨床參考依據(jù)和佐證，利用薄層掃描并將層厚設(shè)置在3 mm，對(duì)患者大腦半球凸面皮質(zhì)進(jìn)行盡可能的掃描即可清晰顯示腦白質(zhì)和脊髓病變，強(qiáng)化病灶的同時(shí)為急性期病變活動(dòng)提供臨床證據(jù)。

3 治療方法

多發(fā)性硬化的最主要治療原則是早期治療，急性期時(shí)以有效減輕患者的臨床癥狀和盡快改善患者的殘疾程度為主要治療原則；緩解期時(shí)以疾病修正治療和降低復(fù)發(fā)率、減少腦組織和脊髓病灶數(shù)目為主要治療原則，同時(shí)有效延緩患者疾病進(jìn)程以及提高患者的生活質(zhì)量。

3.1 急性期治療：對(duì)于存在神經(jīng)功能缺損癥狀（視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙等）的患者需要給予早期及時(shí)治療[6]，對(duì)于出現(xiàn)輕微感覺(jué)癥狀的患者無(wú)需治療，給予適當(dāng)休息后即可自行緩解。

大量臨床實(shí)踐證實(shí)，臨床上常用治療多發(fā)性硬化患者的首選藥物是糖皮質(zhì)激素，不僅可以抑制炎性反應(yīng)，同時(shí)可以對(duì)炎性細(xì)胞激活以及進(jìn)入急性期存在顯著抑制作用，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡并減輕患者的水腫癥狀，對(duì)修復(fù)患者的血腦屏障起到重要臨床作用。臨床上在治療急性期多發(fā)性硬化患者時(shí)應(yīng)用的藥物是甲潑尼龍[7]，用藥方法是靜脈注射，用藥劑量是1 g，每天用藥1次，每隔3日將用藥劑量減半，直至停藥，當(dāng)藥量減至64 mg時(shí)需要將服藥方式改為口服，對(duì)于病情較為輕微的患者需要給藥甲潑尼龍1 g靜脈滴注，3～7 d后即可停藥，每天用藥次數(shù)是1次；臨床上在治療活動(dòng)期多發(fā)性硬化患者時(shí)應(yīng)用的方法是沖擊治療，每月1次，治療2年后，更改為每隔6個(gè)月沖擊1次以確保病情得到有效控制。應(yīng)用短期激素沖擊治療的臨床療效較為理想，可將急性期神經(jīng)功能損害恢復(fù)時(shí)間縮短，但是長(zhǎng)期進(jìn)行沖擊治療也許可以改善患者預(yù)后，臨床上尚未進(jìn)行準(zhǔn)確定論，但是不良反應(yīng)較多，例如高血壓、白內(nèi)障等，因此，多用于急性期治療。

另外，免疫球蛋白也常用于多發(fā)性硬化患者急性期治療中，可通過(guò)多種途徑將免疫系統(tǒng)進(jìn)行合理調(diào)節(jié)并促使循環(huán)系統(tǒng)的髓鞘蛋白自身抗體發(fā)生中和，通過(guò)結(jié)合B細(xì)胞的表面受體來(lái)有效減少抗體的生產(chǎn)以及封閉巨噬細(xì)胞FC受體[8]，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞吞噬髓鞘來(lái)達(dá)到有效治療疾病的臨床目的，大量臨床實(shí)踐證實(shí)，在多發(fā)性硬化患者的發(fā)病初期3個(gè)月內(nèi)實(shí)施免疫球蛋白治療的臨床療效更為理想，因此常將其應(yīng)用于急性期治療，可顯著降低疾病復(fù)發(fā)率并減少糖皮質(zhì)激素的用量。

據(jù)相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道，在多發(fā)性硬化患者急性期治療中應(yīng)用血漿置換療法以及甲基維生素B12也可治療患者病情，其中血漿置換療法可將患者循環(huán)中特異性免疫活性物質(zhì)清除并清除淋巴細(xì)胞[9]，效果欠佳，因此不作為首選治療措施；甲基維生素B12治療可作為急性期多發(fā)性硬化患者免疫抑制治療的輔助措施在臨床上應(yīng)用和推廣。

3.2 緩解期治療：目前臨床上用于治療多發(fā)性硬化疾病的藥物很多，已批準(zhǔn)10種藥物用于該疾病修正治療，例如IFN-β1a、IFN-β1b和芬戈莫德、醋酸格列默、特立氟胺等，以上10種藥物均可以顯著減少疾病復(fù)發(fā)率，延緩患者的殘疾進(jìn)程并提高患者的生活質(zhì)量。

臨床上十分重視多發(fā)性硬化疾病的免疫調(diào)節(jié)治療，對(duì)各種主要臨床疾病修正藥物進(jìn)行了深入探析，探析藥理學(xué)機(jī)制，其中IFN-β類(lèi)藥物屬于臨床上較早應(yīng)用的疾病修正藥物，臨床療效較為理想，但是藥理學(xué)機(jī)制同樣尚未進(jìn)行準(zhǔn)確定論，猜測(cè)可能與以下因素相關(guān)：下調(diào)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá)會(huì)減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的提呈反應(yīng)以及降低基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，會(huì)對(duì)患者血腦屏障結(jié)構(gòu)完整性起到保護(hù)作用并對(duì)T細(xì)胞增殖和單核細(xì)胞的活動(dòng)性均起到顯著抑制作用[10]，對(duì)促炎性因子的產(chǎn)生起到有效抑制作用以及顯著改善患者的臨床療效。IFN-β類(lèi)藥物不良反應(yīng)較少，主要包括流感樣臨床癥狀以及注射部位出現(xiàn)紅腫熱痛等，部分患者會(huì)伴隨肝酶譜升高以及骨髓抑制的臨床表現(xiàn)，屬于可逆性損傷。

鹽酸米托蒽醌作為環(huán)類(lèi)抗生素衍生的免疫抑制劑可發(fā)揮其顯著改善患者神經(jīng)功能狀況的作用，最大累積劑量不大于120～160 mg/m2。在使用該藥物期間需要每隔3個(gè)月評(píng)價(jià)1次臨床療效以及不良反應(yīng)，臨床癥狀不穩(wěn)定的情況下需要考慮進(jìn)行停藥處理。

環(huán)磷酰胺會(huì)作用于DNA并發(fā)揮誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)免疫作用起到抑制作用，在疾病早期時(shí)可起到顯著療效，臨床優(yōu)勢(shì)較多，起效迅速以及不良反應(yīng)少，長(zhǎng)期服藥具有致癌性，因此將其作為輔助用藥進(jìn)行短期服用。

芬戈莫德屬于1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，臨床作用是促使淋巴細(xì)胞回遷至淋巴結(jié)并遠(yuǎn)離中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以有效防止淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)中溢出并有效加快其修復(fù)進(jìn)程，用藥劑量是每次0.50 mg，每天藥物服用次數(shù)是1次，服藥方法是口服，可用于緩解多發(fā)性硬化疾病病情以及避免多發(fā)性硬化疾病復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)主要包括心血管病風(fēng)險(xiǎn)以及感染等。

醋酸格列默作為可模擬髓鞘堿性蛋白化學(xué)成分的一線藥物存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制髓鞘堿性蛋白等抗原與抗原呈遞細(xì)胞的結(jié)合作用，可促使T細(xì)胞從Th1轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h2以及促進(jìn)抗炎性因子產(chǎn)生，臨床用藥劑量是20毫克/次，每天藥物使用次數(shù)是1次，用藥方法是皮下注射，藥物不良反應(yīng)是紅腫熱痛以及紅疹等。

特立氟胺的臨床作用是減少DNA合成以及抑制T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)锽細(xì)胞增殖，可產(chǎn)生細(xì)胞因子來(lái)抑制細(xì)胞間黏附因子產(chǎn)生并有效避免疾病復(fù)發(fā)，用藥劑量是7 mg，用藥方法是口服，每天服藥次數(shù)是1次，不良反應(yīng)包括脫發(fā)、腹瀉以及發(fā)熱和頭暈等。

另外，造血干細(xì)胞治療也可治療多發(fā)性硬化疾病，通過(guò)促使多發(fā)性硬化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫耐受來(lái)達(dá)到治療目的。

3.3 聯(lián)合治療：目前臨床上在治療多發(fā)性硬化疾病的聯(lián)合療法是米托蒽醌聯(lián)合甲潑尼龍，可對(duì)患者頭部性病灶以及復(fù)發(fā)率等進(jìn)行顯著改善，優(yōu)于單藥治療。

另外，聯(lián)合中醫(yī)治療也可以對(duì)多發(fā)性硬化患者病情進(jìn)行有效控制，利用二黃湯、固髓通絡(luò)湯、肌萎靈湯等中藥組方湯聯(lián)合以上西藥治療方法給予患者病情有效控制，填精益髓，療效確切。

據(jù)相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道，利用“頭八針”的中醫(yī)理論給予多發(fā)性硬化疾病患者針?biāo)幝?lián)合治療也可達(dá)到活血散瘀和治療腦髓硬化的臨床目的，取穴分別是：百會(huì)穴、印堂穴、率谷穴、風(fēng)池穴以及頭臨泣穴。分析其臨床作用機(jī)制，是通過(guò)針刺的方法實(shí)現(xiàn)患者神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的雙向良性調(diào)節(jié)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)臨床治療的目的。

綜上所述，目前臨床上尚不存在治療多發(fā)性硬化疾病的臨床特效藥。因此，在治療多發(fā)性硬化疾病患者時(shí)，需要分清急性期和緩解期，根據(jù)患者所處發(fā)病階段的不同實(shí)施對(duì)癥治療，選擇合適的藥物治療方法或者聯(lián)合治療方案來(lái)顯著提升患者的臨床療效，減輕患者的臨床癥狀，減少患者疾病復(fù)發(fā)率以及改善患者預(yù)后。另外，臨床醫(yī)護(hù)人員需要深入研究各種臨床用藥的藥理藥性和作用機(jī)制，利用中醫(yī)辨證分型以及西醫(yī)診斷輔助手段等準(zhǔn)確判斷患者病情，以便給予患者有效治療，顯著提升患者治療的臨床療效，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間以及提升患者的生存質(zhì)量，同時(shí)，對(duì)如何有效減少?gòu)?fù)發(fā)和控制疾病進(jìn)程、改善患者預(yù)后進(jìn)行深入探析，通過(guò)給予患者心理疏導(dǎo)等有效避免患者出現(xiàn)抑郁、焦慮以及智能減退的情況，以上均為臨床研究中需要確切落實(shí)的工作。

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