腦深部電刺激術(shù)對(duì)帕金森患者詞語(yǔ)流暢度影響機(jī)制的研究進(jìn)展

晉亞洲 毛之奇 凌至培 張艷陽(yáng) 余新光

（解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100853）

帕金森病（Parkinson Disease，PD）傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，但是越來(lái)越多的證據(jù)表明，隨著病程進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能減退[1]。黑質(zhì)變性和多巴胺能的丟失會(huì)影響基底神經(jīng)節(jié)到丘腦皮層的環(huán)路，而這些環(huán)路與運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感功能有關(guān)。

對(duì)于長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效的中晚期帕金森患者，以丘腦底核（Subthalamic Nucleus，STN）和蒼白球（Globus Pallidus，GPi）為靶點(diǎn)的腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）是一種可行且有效的治療方案，能很大程度上改善帕金森患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。目前對(duì)于靶點(diǎn)的選擇方面，學(xué)者仍有不同程度的爭(zhēng)議[2-3]。但是，臨床研究結(jié)果表明，以這兩種核團(tuán)為靶點(diǎn)的DBS術(shù)后均可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害和行為學(xué)改變及情感障礙，其中詞語(yǔ)流暢度下降是一種最常見(jiàn)的認(rèn)知損害不良反應(yīng)[4-7]。目前DBS術(shù)后詞語(yǔ)流暢度下降的機(jī)制尚不完全清楚。

患者詞語(yǔ)流暢度測(cè)試常通過(guò)一個(gè)特定的認(rèn)知任務(wù)來(lái)完成[8]：測(cè)試者提供某個(gè)特定的字母（如A、E或K等）或者某種類別（如動(dòng)物、文具等），被試在1 min內(nèi)說(shuō)出盡可能多的相關(guān)詞匯。該測(cè)試的順利完成需要一系列的認(rèn)知過(guò)程參與，比如詞匯搜索、記憶檢索和執(zhí)行功能等。

功能磁共振和腦電圖結(jié)果顯示，STN和GPi是基底節(jié)-丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)的一部分，發(fā)出投射纖維到背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和左額回，從而影響詞匯流暢度的認(rèn)知過(guò)程[9]。Wojtecki等[10]利用電生理的方法，在言語(yǔ)生成任務(wù)中，也記錄到STN到額葉皮層存在低頻段的電生理信號(hào)（α-δ波，5-15HZ）。

兩篇meta分析文章詳細(xì)總結(jié)了DBS術(shù)后至少3個(gè)月的認(rèn)知損害結(jié)果，證實(shí)DBS術(shù)后帕金森患者確實(shí)存在詞匯流暢度下降的事實(shí)。Parsons等[11]總結(jié)1990年到2006年間STN-DBS的28篇文獻(xiàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其中16篇報(bào)道證實(shí)有語(yǔ)音學(xué)的詞匯流暢度下降（355名患者），16篇報(bào)道語(yǔ)義學(xué)的詞匯流暢度下降（337例患者），合計(jì)有21篇文獻(xiàn)涉及到語(yǔ)音學(xué)或者語(yǔ)義學(xué)的詞匯流暢度研究。基于這些研究，Parsons等發(fā)現(xiàn)語(yǔ)音學(xué)和語(yǔ)義學(xué)詞匯流暢度下降具有中等大小的平均效應(yīng)值（0.51和0.73）。Combs等[7]延伸了Parsons等的研究，將2006年以來(lái)以STN或GPi為靶點(diǎn)的研究納入進(jìn)來(lái)分析，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)靶點(diǎn)的DBS術(shù)后患者語(yǔ)音學(xué)和語(yǔ)義學(xué)詞匯流暢度均出現(xiàn)中等程度的效應(yīng)值下降。

1 可能機(jī)制

1.1 疾病進(jìn)程：為說(shuō)明是因?yàn)榕两鹕〉募膊∵M(jìn)程導(dǎo)致詞匯流暢度的下降，研究需要包含匹配的帕金森患者最佳藥物治療對(duì)照組，對(duì)照組和DBS組需要在相似的基線水平和隨訪時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行詞匯流暢度的測(cè)試。

最近，兩篇meta分析文章詳細(xì)篩選包含該納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，但它們均存在一些方法學(xué)上的缺陷，得出的結(jié)論并不可靠。Wyman-Chick等[4]總結(jié)2000年～2014年的9項(xiàng)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)隨訪期間兩組的詞匯流暢度評(píng)分有差異。但是，隨訪期間評(píng)分差異并不能完全對(duì)應(yīng)評(píng)分改變的差異。謝毅等[6]分析了截止到2015年的10項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)STNDBS術(shù)后，DBS手術(shù)組和對(duì)照組相比，兩組的詞匯流暢度評(píng)分改變有差異。但是，作者納入的臨床研究間有相互重合的病例，這大大降低了文章結(jié)論的可信性。

Rothlind 等[2]發(fā)表的一篇論證強(qiáng)度較高的RCT研究，比較DBS組和最佳藥物治療對(duì)照組在隨訪6個(gè)月后的詞匯流暢度評(píng)分改變，發(fā)現(xiàn)在語(yǔ)音學(xué)和語(yǔ)義學(xué)上均有下降。另外，這項(xiàng)研究中還納入了STN靶點(diǎn)組和GPi靶點(diǎn)組，發(fā)現(xiàn)兩組與對(duì)照組相比，均有相似程度的下降。因此，疾病進(jìn)程并不能夠解釋DBS術(shù)后詞語(yǔ)流暢度的下降。

1.2 患者因素：進(jìn)行DBS治療的帕金森患者是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的，因此，有學(xué)者推測(cè)患者自身因素可能和詞匯流暢度下降有關(guān)。但目前的研究結(jié)果并不支持這個(gè)假設(shè)。上述提到的兩篇meta分析，Parsons等[11]和Combs等[7]分析了基線水平的年齡、病史、等效水平左旋多巴劑量及UPDRS評(píng)分等，未發(fā)現(xiàn)這些因素和詞匯流暢度下降有關(guān)。

但DBS術(shù)后詞匯流暢度下降確實(shí)存在個(gè)體差異性。Rothlind等[2]報(bào)道STN組和GPi組分別有16.5%和11%的患者出現(xiàn)語(yǔ)音學(xué)和語(yǔ)義學(xué)詞語(yǔ)流暢度下降。Bang等[12]對(duì)79例DBS術(shù)后帕金森患者10年隨訪結(jié)果表明，13%術(shù)后出現(xiàn)詞匯流暢度的下降。Witt等[13]報(bào)道23%和29%的STN-DBS帕金森患者術(shù)后出現(xiàn)語(yǔ)音學(xué)和語(yǔ)義學(xué)的詞語(yǔ)流暢度下降。這種個(gè)體差異性尚未得到充分的認(rèn)識(shí)，我們推測(cè)這可能和個(gè)體腦網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)差異有關(guān)，尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 術(shù)后藥物程控：STN-DBS術(shù)后常有多巴胺藥物使用水平的下降，Sáez-Cea等[14]發(fā)現(xiàn)STN-DBS術(shù)后詞匯流暢度下降和多巴胺水平下降有關(guān)系。但更多的研究認(rèn)為二者沒(méi)有相關(guān)性，Parsons等[11]和Combs等[7]也均未發(fā)現(xiàn)二者有任何相關(guān)性。目前多巴胺藥物水平的下降并不能完全解釋術(shù)后詞匯流暢度下降。

1.4 電極位置：盡管目前仍缺乏足夠的證據(jù)，學(xué)者認(rèn)為電極位置可能和DBS術(shù)后詞匯流暢度下降有關(guān)。Witt等[13]發(fā)現(xiàn)STN-DBS術(shù)后詞匯流暢度下降的患者和未下降的患者相比，電極位置更靠前側(cè)，該項(xiàng)研究建議電極最佳植入路徑應(yīng)遠(yuǎn)離尾狀核頭，以免造成嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害。但Dietz等[15]報(bào)道，對(duì)于GPi-DBS來(lái)說(shuō)，GPi內(nèi)部不同電極刺激區(qū)域并不會(huì)影響到詞匯流暢度的改變。目前，關(guān)于電極位置和DBS術(shù)后詞匯流暢度關(guān)系的結(jié)論仍是初步的，需要我們進(jìn)一步探索研究。1.5 電極刺激或者手術(shù)：學(xué)者推測(cè)術(shù)后電極刺激或者手術(shù)本身可能是造成DBS術(shù)后詞匯流暢度下降的原因。Okun等[16]比較電極在開(kāi)和關(guān)兩種狀態(tài)下詞匯流暢度的改變，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者有顯著性的差異。這說(shuō)明詞匯流暢度下降可能是手術(shù)本身引起的，而和電極刺激無(wú)關(guān)。Smith等[17]利用多通道微電極技術(shù)來(lái)確定STN-DBS最佳的靶點(diǎn)，也未發(fā)現(xiàn)微電極通道的數(shù)目和詞匯流暢度有關(guān)系。但是，電極刺激有一定時(shí)間的延遲效應(yīng)，即使是在藥物“關(guān)”或者DBS“關(guān)”的狀態(tài)下，機(jī)體仍需要一定的時(shí)間來(lái)消除這種延遲效應(yīng)。因此，這些研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上可能存在一定的缺陷。

2 研究展望

目前，人類腦計(jì)劃研究已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展，該計(jì)劃旨在了解腦及其功能，加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)研究，建立和完善神經(jīng)信息學(xué)科。神經(jīng)外科醫(yī)師能直接接觸到大腦，這是別的學(xué)科或者基礎(chǔ)研究人員無(wú)法企及的。因此，功能神經(jīng)外科是這項(xiàng)浩大研究工程的窗口之一。建立精準(zhǔn)實(shí)用的人類腦功能圖譜是人類腦計(jì)劃研究的核心科學(xué)問(wèn)題，以前基于解剖連接建立的腦圖譜已不能適應(yīng)時(shí)代的需求。隨著磁共振技術(shù)的興起，特別是彌散張量成像技術(shù)的應(yīng)用，為基于活體構(gòu)建人類腦圖譜提供了技術(shù)保障。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的基于連接模式構(gòu)建特定腦區(qū)的功能性腦圖譜，又進(jìn)一步促進(jìn)了腦圖譜的發(fā)展，將特定的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)問(wèn)題和新構(gòu)建的功能性腦圖譜相結(jié)合，從而可以從全新的角度來(lái)揭示高級(jí)認(rèn)知功能的腦機(jī)制[18]。

多項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用也給我們的研究提供了方便，比如多通道微電極電生理記錄技術(shù)、7T超高場(chǎng)強(qiáng)磁共振、神經(jīng)纖維追蹤技術(shù)及術(shù)中磁共振技術(shù)等[19-21]。這些技術(shù)的應(yīng)用不僅僅能幫助我們術(shù)前和術(shù)中更精確的定位，而且能協(xié)助探究核團(tuán)內(nèi)部不同部位的功能及其與外部結(jié)構(gòu)的腦網(wǎng)絡(luò)連接屬性。

此外，我們對(duì)于帕金森病的病因及DBS治療機(jī)制至今尚未完全弄清楚，這仍是神經(jīng)科學(xué)界的難題之一。我們可以在術(shù)前設(shè)計(jì)相應(yīng)的刺激靶點(diǎn)和合理的刺激參數(shù)，結(jié)合先進(jìn)的技術(shù)及合理的行為學(xué)測(cè)量方法，進(jìn)一步評(píng)估DBS對(duì)帕金森患者認(rèn)知功能的影響，從而有助于了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制。

近年來(lái)，隨著DBS的廣泛開(kāi)展，人們不僅僅關(guān)注于這項(xiàng)技術(shù)對(duì)帕金森患者運(yùn)動(dòng)功能的改善，同時(shí)還希望探究其對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能的影響。除了語(yǔ)言認(rèn)知功能外，高級(jí)認(rèn)知功能還包括情緒認(rèn)知功能、視覺(jué)功能、記憶力、執(zhí)行功能及精神狀態(tài)等，而DBS對(duì)于帕金森患者其他高級(jí)認(rèn)知功能的影響機(jī)制也無(wú)一致的結(jié)論。因此，未來(lái)我們要設(shè)計(jì)合理的研究方案，加強(qiáng)多方面高級(jí)認(rèn)知功能影響研究。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，結(jié)合最新的Meta分析結(jié)果，我們認(rèn)為DBS術(shù)后的確存在語(yǔ)音學(xué)和語(yǔ)義學(xué)的詞匯流暢度下降，其中STN靶點(diǎn)的研究較多，而關(guān)于GPi靶點(diǎn)的文獻(xiàn)較少。詞匯流暢度下降的原因可能和電極位置、刺激參數(shù)和手術(shù)有關(guān)，而與疾病進(jìn)程、患者自身因素及術(shù)后藥物程控關(guān)系不大。

目前，研究存在的問(wèn)題有：①納入樣本量太少，帕金森患者選擇不合理，隨訪時(shí)間過(guò)短；②未充分考慮手術(shù)本身可能對(duì)患者語(yǔ)言認(rèn)知功能的影響；③術(shù)者差異導(dǎo)致電極未植入到最佳的放置路徑和位置；④術(shù)后，患者后期程控和藥物管理不規(guī)范；⑤研究設(shè)計(jì)存在缺陷等。因此，我們不僅需要在術(shù)前和術(shù)中更精準(zhǔn)的定位靶點(diǎn)，還需要設(shè)計(jì)更合理的研究方案，從而指導(dǎo)患者的術(shù)后程控和藥物管理，改善帕金森患者的日常生活。

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