維生素D對慢性阻塞性肺疾病中糖皮質(zhì)激素抗炎作用的影響研究進(jìn)展

康蘆兵

作者單位：277101 山東省棗莊市立醫(yī)院藥學(xué)部

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流不完全可逆的慢性氣道炎癥性疾病, 作為一種全身性疾病, 慢性阻塞性肺疾病可以導(dǎo)致全身各個器官發(fā)生不良反應(yīng), 包括全身炎癥、骨骼肌萎縮和功能障礙、營養(yǎng)不良、體重減輕、惡液質(zhì)等方面, 目前其發(fā)病率和死亡率不斷增加。眾所周知, 糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用,但在慢性阻塞性肺疾病中的炎癥對糖皮質(zhì)激素的抗炎作用有抵抗性。這種對糖皮質(zhì)激素抗炎作用的抵抗性對于慢性阻塞性肺疾病的有效治療是一個巨大的障礙。本文針對維生素D對慢性阻塞性肺疾病中糖皮質(zhì)激素抗炎作用的影響進(jìn)行綜述, 現(xiàn)報告如下。

1 糖皮質(zhì)激素能夠通過不同的機(jī)制抑制炎癥

糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合能夠激活抗炎癥基因, 包括絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)。然而, 糖皮質(zhì)激素主要的抗炎作用為抑制幾種促炎性基因的表達(dá)。糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并且聚集組蛋白去乙?；?2, 可以導(dǎo)致組蛋白去乙酰作用, 使脫氧核糖核酸(DNA)處于不可接近狀態(tài),對于促炎性轉(zhuǎn)錄因子［包括核因子κB(NF-κB)］具有抑制炎癥基因表達(dá)的作用。其中在慢性阻塞性肺疾病患者中最具特征性的一項(xiàng)分子機(jī)制為可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素抵抗性, 在肺泡巨噬細(xì)胞、呼吸道中和外周肺部的組蛋白去乙酰激酶-2的表達(dá)與活性降低［1］。

2 維生素D已被證明可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用

有學(xué)者研究表明, 維生素D在人類單核細(xì)胞中以及在小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞中加強(qiáng)對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng), 通過刺激糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的MKP-1的表達(dá)上調(diào), 可導(dǎo)致由p38MAPK所調(diào)節(jié)的促炎性介質(zhì)生成的減少。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),哮喘男患兒中由維生素D誘導(dǎo)聯(lián)合地塞米松在外周血單核細(xì)胞中的MKP-1和IL-10水平顯著高于單獨(dú)應(yīng)用地塞米松患兒。Rao等［2］研究表明, 在哮喘患者中血清中的25-(OH)D3水平下降與減少的活體內(nèi)反應(yīng)相關(guān), 外周血單核細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素而言, 正如糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性MKP-1降低所表達(dá)的。進(jìn)一步而言從糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘中分離的CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞, 伴有1, 25-(OH)2D3與地塞米松相結(jié)合可恢復(fù)這些細(xì)胞的能力, 提高IL-10釋放水平, 與從糖皮質(zhì)激素敏感性哮喘患者中分離的細(xì)胞相似。相同的研究表明, 口服維生素D(0.50 g/d)連續(xù)7 d, 對于糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘而言, 可加強(qiáng)體內(nèi)的T細(xì)胞對于地塞米松的反應(yīng)。較少的臨床試驗(yàn)也證明, 利用1, 25-(OH)2D3進(jìn)行4周的治療能夠改善糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘患者的療效, 療效通過第1秒用力呼氣容積(FEV1)的變化進(jìn)行評估［3］。表明利用維生素D進(jìn)行治療有可能使糖皮質(zhì)激素抵抗哮喘患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性增加。相似的原則同樣能夠應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素抵抗性慢性阻塞性肺疾病患者, 但是相關(guān)的研究非常有限。目前僅有小樣本研究已經(jīng)在進(jìn)行研究血清1, 25-(OH)2D3水平與吸入性糖皮質(zhì)激素治療敏感性之間的聯(lián)系, 通過FEV1的變化進(jìn)行評估。

最近的研究已經(jīng)表明, 相比于沒有吸煙的慢性阻塞性肺疾病患者, 重度慢性阻塞性肺疾病患者經(jīng)常具有維生素D缺乏, 伴有23%～77%的發(fā)病率, 并且在這種疾病的嚴(yán)重階段,維生素D缺乏的發(fā)病率會更高。有可能解釋這種現(xiàn)象的因素包括維生素D皮膚合成的改變、由于年齡和吸煙的毒害作用、對于陽光的低度曝光、通過糖皮質(zhì)激素類增加維生素D的分解代謝。維生素D在脂肪細(xì)胞中被封存可減少腸道吸收,并且與其他疾病一樣, 維生素D前體在肝臟和腎臟的活化降低［4］。

幾項(xiàng)研究表明, 慢性阻塞性肺疾病患者中的維生素D日常飲食攝入減少, 尤其是在老年人中。雖然維生素D攝入的增加似乎與肺部功能好轉(zhuǎn)和慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率降低相聯(lián)系, 但伴有輕度或中度慢性阻塞性肺疾病吸煙者中進(jìn)行的一項(xiàng)縱向研究沒有發(fā)現(xiàn)維生素D基礎(chǔ)水平較低與呼吸功能的惡化或加重惡化風(fēng)險相聯(lián)系。另一項(xiàng)最近的前瞻性隊(duì)列研究表明, 基礎(chǔ)性維生素D水平與伴有中度或重度慢性阻塞性肺疾病患者組群的死亡率沒有聯(lián)系。然而Janssens等［5］及其同事發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中的25-(OH)D3水平與慢性阻塞性肺疾病患者的FEV1具有顯著性聯(lián)系。但是觀察研究中的一項(xiàng)限制即為季節(jié)性變化和能夠改變對于陽光暴露時限的維度變化, 因此作為結(jié)果是維生素D的水平不能加以考慮。關(guān)于在冬季的呼吸道功能與維生素D水平之間更為顯著聯(lián)系的這個方面已經(jīng)被描述。

已經(jīng)研究表明, 由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥而引起的維生素D缺乏與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展相聯(lián)系, 并且適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充維生素D可減少骨質(zhì)疏松癥骨折的風(fēng)險。幾項(xiàng)觀察性研究已經(jīng)證明骨礦物質(zhì)密度與慢性阻塞性肺疾病的嚴(yán)重性之間具有聯(lián)系；并且運(yùn)動能力也證明了維生素D水平與氧飽和度之間的聯(lián)系。另一項(xiàng)觀察性研究確認(rèn), 相比于健康的曾吸煙者慢性阻塞性肺疾病患者中骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少具有更高發(fā)病率。關(guān)于血清25-(OH)D3水平和慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能之間結(jié)果的不一致性, 已經(jīng)導(dǎo)致一項(xiàng)假設(shè)即由伴有不同遺傳素質(zhì)的慢性阻塞性肺疾病患者對于維生素D缺乏的發(fā)展具有不同的亞型。因此在25-(OH)D3血清水平與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重性之間的聯(lián)系在具有某種維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異物的患者作為獨(dú)特地顯著性已經(jīng)被描述過, 其作為結(jié)果與慢性阻塞性肺疾病增加的風(fēng)險之間具有獨(dú)立相關(guān)性。此外其他的維生素D結(jié)合蛋白多形態(tài)已經(jīng)被報道過, 可減少慢性阻塞性肺疾病發(fā)展的風(fēng)險或在疾病階段出現(xiàn)的惡化。通過對比, 在VDR多態(tài)現(xiàn)象與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道感染發(fā)病風(fēng)險之間沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)系。

一項(xiàng)最近的臨床試驗(yàn)分析高劑量的維生素D與慢性阻塞性肺疾病患者惡化率之間的聯(lián)系, 在第1次惡化或由于慢性阻塞性肺疾病第1次住院, 每年的惡化或死亡率沒有發(fā)現(xiàn)顯著的差異性。然而一項(xiàng)事后分析表明在嚴(yán)重的維生素D缺乏患者, 慢性阻塞性肺疾病惡化的每年發(fā)生率減少至43%, 并且在患者的亞分組中, 利用維生素D治療與單核細(xì)胞吞噬能力的增加相關(guān)。應(yīng)該值得注意的是, 維生素D的應(yīng)用, 不管其基礎(chǔ)水平或關(guān)于維生素載體蛋白基因多態(tài)現(xiàn)象的存在, 可能具有潛在的有益作用。在這項(xiàng)研究中進(jìn)行的一項(xiàng)數(shù)據(jù)的重新分析揭示在慢性阻塞性肺疾病患者中進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充與呼吸道肌肉力量的改善和氧氣消耗具有顯著性的聯(lián)系。然而, 另一項(xiàng)先導(dǎo)研究表明短期的運(yùn)動能力方面沒有改善, 臨床試驗(yàn)有限的適用性和其有限的樣本表明需要更大規(guī)模、更長時間隨訪的研究, 以分析在嚴(yán)重的維生素D缺乏患者中應(yīng)用維生素D所具有的影響。正在進(jìn)行的一項(xiàng)研究分析應(yīng)用維生素D對于較低嚴(yán)重程度慢性阻塞性肺疾病惡化風(fēng)險的的作用。另外肺部VITAL亞試驗(yàn)將研究日常應(yīng)用2000 IU的維生素D對于慢性阻塞性肺疾病患者病情惡化的影響［6］。

3 討論

伴發(fā)的慢性疾病為慢性阻塞性肺疾病的一個顯著特征,可影響大量人群, 尤其是老年人, 對于慢性阻塞性肺疾病的病程以及患者的生活質(zhì)量和生存率有明顯的負(fù)面作用。在慢性阻塞性肺疾病患者中, 心血管疾病與代謝性疾病、骨質(zhì)疏松癥和抑郁癥、肺癌為最為頻發(fā)地并發(fā)慢性疾病。TORCH試驗(yàn)揭示了慢性阻塞性肺疾病患者呼吸衰竭與其他疾病相關(guān), 尤其是心血管疾病, 例如心肌梗死、腦中風(fēng)或癌癥。慢性阻塞性肺疾病患者并發(fā)癥的加劇變化可以具有臨床表現(xiàn),不僅有器官特異性, 而且具有器官非特異性癥狀, 尤其是呼吸困難, 這些癥狀可以模仿慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生呼吸道感染或暴露于污染物而發(fā)生的呼吸困難。兩種疾病惡化期間的焦點(diǎn)為呼吸道和肺, 而后者可以持續(xù)認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病的加重期, 前者應(yīng)該稱為呼吸癥狀的加重期, 尤其是慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難。發(fā)生慢性疾病與慢性阻塞性肺疾病具有相關(guān)性, 可以觸發(fā)呼吸困難, 通過不同的通路,通過特異性致病機(jī)制決定每種疾病的特異性, 可導(dǎo)致某些診斷關(guān)于惡化期本質(zhì)的不確定性［7-10］。