后介入時(shí)代中藥在綜合醫(yī)院AMI患者中的應(yīng)用思考

劉 杰 左 強(qiáng)

（1.安徽省合肥市第一人民醫(yī)院西區(qū)，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031）

后介入時(shí)代，關(guān)于AMI的救治現(xiàn)狀并非一片褒獎(jiǎng)，以China PEACE研究為例，該研究結(jié)果的公布引發(fā)了學(xué)術(shù)界廣泛爭(zhēng)議。China PEACE研究自2012年開(kāi)始在全國(guó)31個(gè)省、自治區(qū)和直轄市的162家醫(yī)院入選13815份病歷，評(píng)價(jià)2001-2011年我國(guó)AMI住院患者的診治及院內(nèi)預(yù)后。研究明確了近十年來(lái)我國(guó)STEMI患者的院內(nèi)轉(zhuǎn)歸未見(jiàn)明顯改觀，院內(nèi)死亡或因病情惡化而放棄 （10.3%vs 10.1%）；院內(nèi) MACE發(fā)生率（17.5%vs 18.6%）[1-2]。該臨床試驗(yàn)結(jié)果告訴我們，介入時(shí)代雖使AMI的治療實(shí)現(xiàn)重大突破，但也并非進(jìn)入了“高枕無(wú)憂”的階段。究其原因，一方面，受部分地域救治醫(yī)療條件及患者救治意識(shí)等條件限制，仍有諸多患者AMI發(fā)病延誤救治，導(dǎo)致AMI后相關(guān)并發(fā)癥接踵而至；另一方面，部分患者雖行急診PCI術(shù)，但亦衍生出與其相關(guān)的并發(fā)癥等新問(wèn)題，如支架內(nèi)再狹窄（IRS）、支架內(nèi)血栓形成（ST）、冠狀動(dòng)脈“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（NR）”、缺血再灌注損傷（IRI）、圍手術(shù)期心肌損傷（PMI）等，使心肌未能得到有效再灌注，除此以外，術(shù)后忽視對(duì)心功能的保護(hù)，如AMI后心衰的防治不足等，均導(dǎo)致發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)增高，嚴(yán)重影響AMI的救治質(zhì)量。

國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授點(diǎn)睛，支架只能暫時(shí)處理局部病變，患者的體質(zhì)與病機(jī)難以逆轉(zhuǎn)，尚需從根本調(diào)治。中醫(yī)“整體觀”“治未病”理念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，推動(dòng)中西醫(yī)互補(bǔ)長(zhǎng)短，具有現(xiàn)實(shí)的意義。中醫(yī)藥可作用于心肌損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，如何從病理生理學(xué)角度證實(shí)復(fù)方中藥減少PCI術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和AMI近遠(yuǎn)期MACE等發(fā)生，以及防治AMI后心絞痛、心力衰竭、心律失常等，改善患者生存質(zhì)量，是中西醫(yī)需攜手探索之路。也只有不斷探索研究成果、證據(jù)支撐，論證中藥能夠突破西醫(yī)治療的瓶頸，才能在西醫(yī)同行推廣中藥制劑的選擇應(yīng)用。

1 復(fù)方中藥的國(guó)際化臨床試驗(yàn)——復(fù)方丹參滴丸

復(fù)方丹參滴丸經(jīng)過(guò)近20年的面向美國(guó)FDA新藥申報(bào)而進(jìn)行的研究工作，經(jīng)受了世界上嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)，是全球首例完成美國(guó)FDAⅢ期隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)的復(fù)方中藥制劑。Ⅲ期臨床研究統(tǒng)計(jì)分析得出，復(fù)方丹參滴丸對(duì)標(biāo)準(zhǔn)布魯斯平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)條件下最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（TED）的改變具有顯著的量效關(guān)系，增加TED的作用明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組和三七冰片拆方組，另外復(fù)方丹參滴丸高、低劑量組較安慰劑組均可降低硝酸甘油使用量、減少心絞痛復(fù)發(fā)率，且無(wú)任何與試驗(yàn)方案或復(fù)方丹參滴丸相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。該藥主要成分為丹參、三七、冰片，丹參為君，三七為臣，冰片佐使且引經(jīng)。丹參性微寒，有涼血消腫、養(yǎng)血安神之功。三七性溫，止血又活血，故而止血不留瘀。冰片為化學(xué)合成物，可引導(dǎo)其他藥物進(jìn)入靶點(diǎn)以發(fā)揮藥效，具有開(kāi)竅醒神、清熱止痛的作用。實(shí)驗(yàn)研究方面，經(jīng)藥效學(xué)研究證實(shí)，該藥作用具體靶點(diǎn)包括[3-6]：抗炎抗氧化；拮抗內(nèi)皮素、鈣超載；增加冠脈供血；抑制血栓形成；促進(jìn)心肌毛細(xì)血管新生等方面；呈現(xiàn)出對(duì)AMI患病后良好的心臟保護(hù)作用，臨床可用于防治AMI后心絞痛等。

2 防治IRS的實(shí)驗(yàn)與臨床研究——芎芍膠囊

自上世紀(jì)末開(kāi)始，陳可冀院士的團(tuán)隊(duì)從血府逐瘀湯中進(jìn)行優(yōu)化組方配伍，開(kāi)展了芎芍膠囊（川芎配伍赤芍）防治IRS基礎(chǔ)和臨床研究，并在國(guó)際上報(bào)道了首個(gè)中藥干預(yù)IRS的多中心RCT研究，該試驗(yàn)共納入PCI術(shù)后患者335例，按照嚴(yán)格的RCT研究標(biāo)準(zhǔn)，分為芎芍膠囊治療組和安慰劑對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的IRS和MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（26.0%vs 47.2%，P＜0.05）、（10.4%vs 22.7%，P＜0.05），而兩組安全性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。實(shí)驗(yàn)研究方面，陳院士團(tuán)隊(duì)觀察芎芍膠囊對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性RS血管膠原酶基因表達(dá)的影響，證實(shí)該藥可明顯增強(qiáng)MMP-1 mRNA在損傷血管部位的表達(dá)，提示該藥預(yù)防RS的機(jī)制與靶點(diǎn)可能在于上調(diào)MMP-1 mRNA的表達(dá)，增加膠原的降解，減少膠原在血管壁的沉積[8]。臨床可應(yīng)用芎芍膠囊為代表的中藥，降低PCI術(shù)后IRS發(fā)生率，為臨床防治IRS提供了新的思路和方法。

3 防治NR的基礎(chǔ)與臨床研究——通心絡(luò)

中醫(yī)理論中的血脈、脈絡(luò)及孫絡(luò)在解剖學(xué)上與血管、中小血管、微血管具有形態(tài)同一性，而“孫絡(luò)——微血管”是氣血灌注臟腑的主要通道，當(dāng)代學(xué)者以此為啟發(fā)，探索從絡(luò)脈角度改善微循環(huán)，防治NR[9]。吳以嶺院士和楊躍進(jìn)教授的團(tuán)隊(duì)自21世紀(jì)初開(kāi)始，在1項(xiàng)國(guó)自然重大計(jì)劃和1項(xiàng)973科技計(jì)劃的支撐下開(kāi)展了一系列通心絡(luò)防治NR發(fā)生的實(shí)驗(yàn)與臨床研究，取得了舉世矚目的成果，在國(guó)際上創(chuàng)新提出“微血管內(nèi)皮損傷是AMI再灌注后發(fā)生NR的核心機(jī)制，通絡(luò)藥物可通過(guò)保護(hù)微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的完整，減輕NR”的假說(shuō)。實(shí)驗(yàn)研究方面，以豬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用國(guó)際統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)通心絡(luò)預(yù)給藥1～3 h至3 d，可縮小NR面積達(dá)69%～80%，減少梗死面積19%～32%。初步得出通心絡(luò)防治NR的主要原理：憑借PKA通路提高eNOS磷酸化水平和活性，激活VE-cadherin等內(nèi)皮結(jié)合蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少微血管內(nèi)皮損傷，減少心肌炎癥浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，最終防止NR的發(fā)生，減少心肌梗死面積[10-11]。循證醫(yī)學(xué)方面，著名的ENLEAT試驗(yàn) （通心絡(luò)防治STEMI患者PCI后NR的多中心RCT研究）共納入9家醫(yī)療中心的219例STEMI且在發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI術(shù)的患者，觀察組和對(duì)照組在指南規(guī)定的西藥治療基礎(chǔ)上分別給予通心絡(luò)和安慰劑干預(yù)，通過(guò)24 h內(nèi)動(dòng)脈觀察心電圖及發(fā)病7 d、6個(gè)月靜態(tài)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 （SPECT）評(píng)價(jià)NR與心肌灌注，結(jié)果顯示，通心絡(luò)干預(yù)組較對(duì)照組明顯改善患者早期及恢復(fù)期心肌有效灌注，降低NR發(fā)生率[12]。該團(tuán)隊(duì)為通心絡(luò)應(yīng)用于STEMI提供了強(qiáng)有力的依據(jù)，對(duì)有效干預(yù)、甚至避免NR這一全球性難題，為進(jìn)一步提高AMI介入治療的獲益開(kāi)辟了新的方向，并提供給中西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)危重病的研究模式以參考，大力推動(dòng)了中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化、國(guó)際化之路[13]。

4 中藥干預(yù)PMI研究——丹參制劑

目前就中醫(yī)藥對(duì)PMI方面進(jìn)行干預(yù)的研究較少，尤其是關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)擇期PCI后心肌的保護(hù)。劉紅旭團(tuán)隊(duì)[14]對(duì)丹參、丹參酮及丹紅注射液和該院院內(nèi)制劑參元丹膠囊等丹參類制劑干預(yù)PCI圍手術(shù)期的作用進(jìn)行了研究，初步結(jié)果顯示，加用丹參類制劑較單純西醫(yī)治療，能夠使PCI圍手術(shù)期血清CK、CK-MB值下降，起到減少PMI的發(fā)生、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。該團(tuán)隊(duì)倡議業(yè)內(nèi)人士積極投入中醫(yī)藥對(duì)冠心病PMI的研究，從中醫(yī)藥中挖掘出更普及更強(qiáng)效的，具有PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)作用的中藥制劑，對(duì)于開(kāi)拓中醫(yī)藥干預(yù)冠心病PCI術(shù)的研究方向和靶點(diǎn)，提高中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值和地位，造福人類大健康事業(yè)，具有重要意義。劉紅旭教授還組織業(yè)內(nèi)專家歷時(shí)1年余制定了《PCI圍手術(shù)期心肌損傷中醫(yī)診療專家共識(shí)》[15]，共識(shí)建議急診PCI圍手術(shù)期的心肌保護(hù)應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前盡可能早地給予中藥治療，口服中藥制劑可以一次性給予足量口服，靜脈制劑可以在手術(shù)開(kāi)始動(dòng)脈穿刺成功時(shí)給予一次負(fù)荷的靜脈制劑，術(shù)后中藥可以延續(xù)使用5～7 d，同時(shí)也提出PCI的防治研究有待于進(jìn)一步的深入，特別是設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、操作規(guī)范、樣本量合理的高質(zhì)量中醫(yī)藥臨床研究尚不足。

5 改善PCI術(shù)后生活質(zhì)量的臨床研究——通冠膠囊

研究發(fā)現(xiàn)，有超過(guò)40%的AMI行PCI術(shù)的患者隨訪1年內(nèi)再發(fā)心絞痛，更有超過(guò)一半患者術(shù)后逐步表現(xiàn)出倦怠、氣短、焦慮、不寐等不適，嚴(yán)重影響了雙心健康和生活質(zhì)量[16]，而著力改善PCI術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后正是中醫(yī)藥治療的特色與優(yōu)勢(shì)。

從中醫(yī)理論分析，PCI術(shù)從治法上相當(dāng)于“祛邪”，可直達(dá)病所而“破瘀通絡(luò)”。AMI毒邪內(nèi)耗，日久正氣必要虧損，故PCI術(shù)后多表現(xiàn)氣虛為本，氣虛血瘀是基本病機(jī)，若此時(shí)不加干預(yù)，則氣血不暢、痰瘀互結(jié)，可致疾病遷延反復(fù)難愈。故應(yīng)依照中醫(yī)辨證理論施加益氣活血之藥物。鄧鐵濤教授在此理論上擬方制成通冠膠囊，并在廣東省中醫(yī)院率先開(kāi)展了大量臨床與實(shí)驗(yàn)研究，逐步證實(shí)了與單純西醫(yī)治療相比，該藥可有效抑制心室重構(gòu)、改善AMI患者左室功能，有助預(yù)防PCI術(shù)后心絞痛，改善乏力、眠差等癥，保證生活質(zhì)量，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[17]。該藥還曾用于防治一名110歲高齡的AMI支架植入術(shù)后老人，這是國(guó)際上報(bào)道的植入支架最高齡的患者，并隨訪6年，堅(jiān)持服用通冠膠囊，保障了老人PCI術(shù)后的用藥安全，提高了生存質(zhì)量，該報(bào)道得到國(guó)際學(xué)者的肯定，并收錄在《International Cardiology》雜志[18]，拓寬了中醫(yī)藥在 PCI術(shù)后領(lǐng)域的應(yīng)用舞臺(tái)。臨床可用于防治AMI患者PCI后心絞痛、心力衰竭及焦慮、失眠等病癥，提高生活質(zhì)量，且對(duì)高齡患者安全有效。

6 替代阿司匹林——芪參益氣滴丸的臨床試驗(yàn)研究

阿司匹林應(yīng)用于臨床已長(zhǎng)達(dá)120年，且近年來(lái)一直是冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療的基石，其在冠心病乃至整個(gè)心腦血管領(lǐng)域所起的預(yù)防和治療作用及其地位不言而喻。但有研究發(fā)現(xiàn)，存在8%～40%的人群對(duì)阿司匹林藥效抵抗或過(guò)敏，對(duì)于此類患者，若依舊依靠阿司匹林進(jìn)行PCI術(shù)后長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防，遠(yuǎn)期MACE甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升，甚至掩蓋了PCI術(shù)給AMI患者原本帶來(lái)的獲益。既往研究證實(shí)，諸多中藥材均有抗血小板聚集、降低血小板黏度的作用，該作用及藥效究竟如何，在冠心病二級(jí)預(yù)防中是否能起到替代治療的作用？這一創(chuàng)新性的研究思路引來(lái)了中醫(yī)藥人士探索與突破。

由張伯禮院士領(lǐng)銜的 “芪參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)研究”是我國(guó)首個(gè)植物藥藥品直接應(yīng)用于冠心病二級(jí)預(yù)防的研究，該研究嚴(yán)格按照隨機(jī)雙盲的RCT方法，開(kāi)展了長(zhǎng)達(dá)5年多中心、大樣本研究，共有3508例AMI患者入組，平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)37個(gè)月。觀察組在二級(jí)預(yù)防用藥（無(wú)阿司匹林）基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸干預(yù)，對(duì)照組給予阿司匹林腸溶片，觀察心源性死亡、再發(fā)AMI、腦血管事件等終點(diǎn)事件。經(jīng)過(guò)國(guó)際認(rèn)可的高質(zhì)量研究歷程，證實(shí)了芪參益氣滴丸對(duì)比阿司匹林腸溶片，在心源性死亡、再發(fā)AMI、腦血管事件等終點(diǎn)事件發(fā)生率上相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對(duì)于阿司匹林抵抗或過(guò)敏的患者，芪參益氣滴丸可以發(fā)揮替代治療的作用，且出血事件更少，安全性更佳。這一重大研究成果迅速引起了國(guó)際學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注和認(rèn)可，提高了中醫(yī)藥應(yīng)用于冠心病PCI術(shù)后的地位，為中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的探索提供了新的方向和研究靶點(diǎn)。

7 結(jié) 語(yǔ)

隨著PCI術(shù)的逐漸普及和發(fā)展，加上綜合醫(yī)院西醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)師對(duì)中藥的認(rèn)可和應(yīng)用逐步加深，中藥制劑干預(yù)對(duì)AMI患者圍PCI術(shù)期研究的條件和時(shí)機(jī)也愈發(fā)成熟。在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，緊跟國(guó)際流行病及循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的步伐，用療效說(shuō)話，憑數(shù)據(jù)佐證的中醫(yī)藥科研思路仍需努力踐行，進(jìn)一步高效、科學(xué)、全面推動(dòng)中藥制劑干預(yù)AMI患者的基礎(chǔ)與臨床研究仍是可觀的發(fā)展方向，在此基礎(chǔ)上，才能為綜合醫(yī)院醫(yī)師進(jìn)一步合理使用中藥制劑干預(yù)AMI患者提供依據(jù)和參考。