腸道菌群功能及其與運動的相關(guān)性研究進展①

李佳帥，唐強，朱路文，李宏玉，葉濤

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市150001；3.貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州貴陽市550001

腸道菌群是指腸道內(nèi)寄居的數(shù)量龐大、種類繁多的微生物的總稱。正常情況下，各類微生物在腸道內(nèi)保持共生或拮抗關(guān)系，共同形成一個動態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)[1]。近年來，宿主和宿主相關(guān)腸道菌群之間的相互作用越來越受到人們的廣泛關(guān)注。健康的腸道菌群具有保護腸道、改善代謝、調(diào)節(jié)機體免疫、抗炎、抗腫瘤等功能，在眾多疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。運動作為一種能夠有效促進機體健康，提高生活質(zhì)量的方式，正確適宜的運動在抑制炎癥反應(yīng)，促進機體免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要意義。研究顯示，運動可對宿主腸道菌群的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，改善腸道微生態(tài)[2]。

1 腸道菌群

腸道菌群是指寄居在腸道中的各種微生物。眾所周知，人體微生物的三大聚集場所為皮膚、口腔和腸道[3]。據(jù)估計，成人體內(nèi)約有100萬億微生物，約為人體細胞數(shù)量的10倍，其中80%存在于胃腸道內(nèi)，成為人體最大的定植器官，腸道微生物總質(zhì)量達到1.5 kg。研究顯示，腸道菌群是由細菌主導(dǎo)的微生態(tài)系統(tǒng)，約有超過1000種細菌，但也含有病毒、原生動物、古生菌和真菌；腸道菌群可分為厚壁菌門、擬桿菌門、梭桿菌門、疣桿菌門、放線菌門、藍藻菌門和變形菌門，其中90%以上的細菌屬于擬桿菌門和厚壁菌門[4]。此外，人體正常腸道菌群有三類：與宿主共生的生理厭氧菌、與宿主共棲的條件致病菌和病原菌。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在屬種水平和分布上表現(xiàn)出空間上的差異，當(dāng)從食道向遠端觀察到直腸時，細菌的多樣性和數(shù)量會有顯著不同[5]。人體腸道菌群的多樣性是微生物與其宿主共同進化的結(jié)果，腸道菌群參與調(diào)節(jié)人體多項生理功能，影響疾病的發(fā)生發(fā)展，由此腸道菌群作為參與機體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的新靶點，逐漸引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

2 腸道菌群的功能

健康的腸道菌群在宿主的物質(zhì)能量代謝、腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性的維持和免疫調(diào)節(jié)等方面起著重要作用，是激活和維持腸道生理功能的關(guān)鍵因素，對宿主的整體健康有著重要意義[6]。同時，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的功能有著重要影響。腸道和大腦可以通過腸腦軸(gut-brain axis,GBA)進行雙向調(diào)控，由此提出了“菌群-腸-腦軸”這一全新概念。

2.1 營養(yǎng)及代謝功能

腸道菌群的營養(yǎng)和代謝功能主要發(fā)生在結(jié)腸，其主要代謝功能是對食物殘渣以及腸道上皮細胞分泌的黏液進行發(fā)酵分解[7]。因此腸道菌群與宿主腸上皮細胞之間的生理關(guān)聯(lián)已經(jīng)成為研究其代謝功能的重要方向[8]。在結(jié)腸，碳水化合物的發(fā)酵是主要的能量來源，其代謝過程的最終產(chǎn)物——短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)，主要包括丁酸、乙酸、丙酸等，不僅為宿主細胞提供能量及營養(yǎng)，而且在炎癥、腫瘤防治等諸多方面展現(xiàn)出極大的前景。

腸道菌群還富含高效的蛋白質(zhì)代謝機制，可通過微生物蛋白酶、肽酶與人類蛋白酶串聯(lián)而起作用。同時，人體腸道菌群也參與飲食中消耗的各種多酚的分解[9]。

腸道菌群還能參與包括維生素B、維生素K、維生素C等在內(nèi)的多種維生素的合成，如大腸桿菌能合成維生素K，而人無法從食物中獲取。

腸道菌群還能通過與宿主發(fā)生共同代謝作用，通過肝腸循環(huán)等多條代謝途徑參與藥物及其他外來化合物的分解代謝，其中膽汁酸及脂肪等的代謝便是最為典型的例子。

除此之外，腸道菌群還能通過自身代謝或共同代謝產(chǎn)生一些類似于藥物的化合物，直接對人體的生理功能和免疫力產(chǎn)生影響[10-11]。

2.2 免疫功能

目前研究認為，腸道菌群是最重要的微生物刺激來源，是推動免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟和維持免疫穩(wěn)態(tài)的基本因素。胃腸道是人體內(nèi)免疫細胞聚集最多的地方，腸道菌群為了保護自身，會增強其免疫力，形成安全屏障[12]。

健康的腸道菌群能通過構(gòu)建黏膜屏障，包括物理屏障和化學(xué)屏障，通過自身屏蔽和影響機體免疫系統(tǒng)，抵御外來病原微生物的入侵，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和微生態(tài)平衡[13]。宿主依靠嚴格控制腸道菌群與上皮細胞表面的接觸來維持與腸道菌群的平衡關(guān)系，從而減少組織炎癥和細菌移位，這種隔離通過上皮細胞、黏液、免疫球蛋白A(immuno-globulin A,IgA)、抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)和免疫細胞聯(lián)合作用完成。其中IgA在黏膜免疫中起著至關(guān)重要的作用，它由腸道內(nèi)特定菌群誘導(dǎo)響應(yīng)從而保護黏膜表面，且有助于宿主和微生物共生[14]；并能通過限制共生物的生長或炎癥效應(yīng)以及維護腸道菌群的健康結(jié)構(gòu)，維持宿主-微生物之間的動態(tài)平衡。

Sj?gren等[15]研究發(fā)現(xiàn)，初生嬰兒糞便中雙歧桿菌的數(shù)量與黏膜分泌型免疫球蛋白A(secretory Immunoglobulin A,SIgA)濃度呈正相關(guān)，表明雙歧桿菌能促進黏膜免疫系統(tǒng)中SIgA的分泌和成熟。此外，腸道菌群可通過模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)誘導(dǎo)宿主潘氏細胞合成AMPs，AMPs在微生物群形成以及上皮細胞表面和微生物間的分離中起到重要作用[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，作為宿主抗病原體的第一道防線，先天性免疫應(yīng)答依賴于PRRs的受體家族，包括Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)和NOD樣受體(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors,NLR)。其中TLR是感知病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)的關(guān)鍵先天免疫受體，可由腸上皮細胞分泌產(chǎn)生，它是特異性致病的“分子標(biāo)記”[17]。在感測到微生物PAMPs之后，TLR啟動炎癥反應(yīng)，并最終消除致病侵入物，在維持腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]。總之，腸道菌群在調(diào)節(jié)機體免疫、維護腸黏膜屏障完整、保護腸道和維護機體健康中具有重要意義。

2.3 參與腸道和腦的雙向調(diào)節(jié)

腸道菌群對CNS影響的研究還處于初級階段，但越來越多的證據(jù)表明，腸道與大腦之間通過GBA進行著雙向的交流。其中定植于人體腸道內(nèi)的微生物在腸腦交流中起到不可或缺的重要作用。一方面，腸道菌群可通過GBA影響大腦的發(fā)育與功能；另一方面，大腦也可以通過GBA改變腸道菌群的組成與結(jié)構(gòu)。由此，“菌群-腸-腦軸”這一全新的概念應(yīng)運而生[19]。

GBA是腸道與大腦之間的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，監(jiān)測和整合腸道功能[20]。其中涉及到多個部分神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的相互協(xié)調(diào)，包括CNS、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸等[21]。同時，腸道菌群可能通過迷走神經(jīng)途徑、免疫系統(tǒng)途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、神經(jīng)遞質(zhì)途徑和前額葉皮質(zhì)髓鞘形成途徑等影響大腦功能[22]。研究表明，完整的血腦屏障是腦功能發(fā)育的關(guān)鍵，可屏蔽血液中的有毒物質(zhì)，選擇性透過營養(yǎng)物質(zhì)，在維持CNS動態(tài)平衡方面發(fā)揮著重要作用。

Braniste等[23]通過給孕鼠注射紅外線示蹤IgG2b抗體，檢測正常小鼠和無菌小鼠體內(nèi)胎兒血腦屏障的通透性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常小鼠胎兒在17 d左右血腦屏障發(fā)育完整，但無菌小鼠所產(chǎn)胎兒的血腦屏障形成時間延遲。這說明孕鼠體內(nèi)腸道菌群對胎兒血腦屏障的發(fā)育有著重要作用。此外，在成年無菌小鼠體內(nèi)植入無病原體的腸道菌群，可發(fā)現(xiàn)其血腦屏障的通透性降低，緊密連接蛋白表達水平上調(diào)。緊密連接蛋白是血腦屏障的重要組成成分，具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的功能，缺乏該蛋白將導(dǎo)致血腦屏障完整性的破壞。這說明腸道菌群能激活緊密連接蛋白的表達從而有助于血腦屏障的形成。

來自嚙齒動物研究的證據(jù)顯示，壓力可改變腸黏膜屏障功能，使脂多糖和其他細胞因子進入血液循環(huán)，并刺激TLR4和其他TLR產(chǎn)生炎性細胞因子。外周產(chǎn)生的炎癥因子可以增加血腦屏障的通透性，從而使炎癥因子可能直接影響大腦[24]。

因此，腸道菌群對于調(diào)節(jié)腸道完整性和功能、腸道外周免疫的穩(wěn)態(tài)，以及促進血腦屏障的發(fā)育至關(guān)重要[25]。由此可見，腸道菌群在腸道與大腦的交互中起著關(guān)鍵作用，對腸道菌群和大腦相關(guān)性之間的研究，可能會提供一種保護大腦的新方法。

3 腸道菌群功能與運動的相關(guān)性

目前，腸道菌群功能與運動相關(guān)性的研究還處于初級階段。雖然越來越多的證據(jù)都指出，運動對腸道菌群具有積極的調(diào)控作用，可有效調(diào)節(jié)腸道菌群的成分和結(jié)構(gòu)，提高腸道菌群的豐富度，增加有益菌群數(shù)量，保持菌群平衡從而促進機體健康[26]。但目前對于具體運動形式、運動時間、運動強度和運動量等因素對腸道菌群影響的系統(tǒng)研究還寥寥無幾，可見運動調(diào)控腸道菌群的具體作用機制仍有待闡明[27]。

3.1 促進腸道菌群代謝功能的發(fā)揮

眾所周知，運動是由代謝提供的能量來支撐的，而機體代謝與腸道菌群又密不可分，那么運動又是如何影響腸道菌群代謝功能的呢[28]？

運動通過消耗能量，從而加速機體新陳代謝。有關(guān)運動對代謝綜合征中腸道菌群影響的研究結(jié)果，運動或許可作為潛在環(huán)境刺激因素，通過影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能進而影響機體代謝，在改善糖尿病、高血壓和肥胖癥等代謝綜合征方面具有重要作用。研究顯示，代謝綜合征發(fā)病涉及脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等，運動干預(yù)可有效改善代謝綜合征各危險組分，改善宿主腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加益生菌，抑制致病菌生長和定植。

Welly等[29]研究發(fā)現(xiàn)，運動和久坐不動，均可降低脂肪組織炎癥，但運動可引起腸道菌群更強烈的改變，可見運動在促進代謝，減輕體質(zhì)量中的益處。

Evans等[30]研究運動對高脂肪飲食所導(dǎo)致的肥胖癥的干預(yù)效果，結(jié)果顯示運動可優(yōu)化腸道菌群的結(jié)構(gòu)，并可能在肥胖癥的防治中發(fā)揮作用。

由此可見，運動可顯著改變腸道菌群結(jié)構(gòu)、多樣性和豐富度，促進菌群微生態(tài)平衡，在能量穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)中起到積極作用。以腸道菌群為靶點的運動干預(yù)有可能成為運動干預(yù)代謝綜合征生物學(xué)機制研究的嶄新方向，通過適宜運動塑造或重建合理的腸道菌群結(jié)構(gòu)，可能會為代謝綜合征的治療和預(yù)防打開一扇新的大門[31]。

3.2 保護腸道

有研究顯示，運動能夠調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)，增加健康菌，抑制有害菌，并通過腸道菌群與腸黏膜系統(tǒng)之間的對話對人體健康產(chǎn)生積極的影響[32]。腸道菌群失調(diào)已被證明是導(dǎo)致慢性腸道炎性疾病的主要原因，如腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎等[33]。

有證據(jù)顯示，運動可以改善腸道炎性疾病患者的生活質(zhì)量，但目前對運動改善腸道健康的具體機制知之甚少[34]。Campbell等[35]研究在高脂肪飲食的情況下久坐和運動小鼠的腸道完整性，結(jié)果顯示，運動對腸道完整性和腸道菌群具有強烈的影響，運動減少了由于高脂肪飲食導(dǎo)致的腸道炎癥反應(yīng)。此外，因運動產(chǎn)生的細菌是厭氧菌，其可參與腸道碳水化合物發(fā)酵分解成SCFA。而SCFA是機體組織及腸道上皮的重要營養(yǎng)來源，并具有調(diào)節(jié)腸道pH值的功能，從而保護宿主不受病原體的侵犯，減少腸道炎癥的發(fā)生[36]。

運動減少腸道炎癥的另一個合理的解釋是，運動已被證明可增加腸淋巴細胞中的抗氧化酶、抗炎細胞因子和抗凋亡蛋白的表達。同時觀察到運動減少了腫瘤壞死因子α，促炎細胞因子白細胞介素-17和促凋亡蛋白的表達，表明運動可以調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)。

除此之外，適度運動能夠減輕壓力對腸黏膜屏障功能的影響。運動與腸道通透性較低程度相關(guān)，運動可保持腸黏膜厚度和降低細菌移位率，同時上調(diào)小腸組織中的抗微生物蛋白質(zhì)和基因表達。有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠結(jié)腸炎模型中，自主跑輪訓(xùn)練也顯示出腸道保護作用[37]。由此可見，運動可通過影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能來調(diào)節(jié)機體免疫、保護腸道。

3.3 影響“菌群-腸-腦軸”功能活動

已有研究表明，在人體早期發(fā)育期間，腸道菌群就可以產(chǎn)生顯著的功能變化，且終身持續(xù)存在，對機體的代謝、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)功能起著重要作用。同時，腸道菌群可通過GBA影響宿主的大腦功能，促進大腦可塑性。那么提早對腸道菌群進行有效干預(yù)，促進其結(jié)構(gòu)優(yōu)化，可能會開拓出一個促進機體健康手段研究的嶄新領(lǐng)域[38]。

運動可以調(diào)節(jié)和改善腸道微生物的組成和多樣性，GBA可能在運動促進大腦可塑性中發(fā)揮重要作用。然而，其具體生物學(xué)機制尚未被闡明。現(xiàn)有的研究顯示，運動可引起腦內(nèi)的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等與腦可塑性和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)分子的變化，進而促進學(xué)習(xí)記憶功能[39]。此外，人類和嚙齒動物研究表明，在兒童期和青少年時期開始的運動可以保護大腦免受壓力引起的精神障礙，如抑郁和焦慮。

除此之外，運動刺激可以激活HPA軸，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子等一系列激素的分泌。有研究顯示，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放可改變胃酸的分泌，同時影響著腸胃蠕動和粘液的分泌，而這些改變可能進一步引起腸道菌群的改變。由此推測，運動應(yīng)激可能通過作用于HPA軸進而影響腸道菌群[40]。GBA可能在運動促進大腦可塑性的過程中發(fā)揮重要作用，這為探討運動通過調(diào)節(jié)腸道菌群促進大腦功能的機制提供了新的角度和方向。今后的研究應(yīng)深入探討和明確不同運動方式對GBA的調(diào)節(jié)效應(yīng)及潛在的生物學(xué)機制和意義[41]。

4 小結(jié)與展望

隨著人們對腸道菌群的不斷研究，越來越多的人們逐漸認識到腸道菌群對人體的重要意義。腸道菌群在保護腸道、改善代謝和調(diào)節(jié)免疫等方面具有生物學(xué)功能，并能通過GBA參與到腸道與大腦的雙向調(diào)節(jié)，促進大腦發(fā)育及其可塑性，在維護人體健康中發(fā)揮著重要的作用。運動作為非藥物干預(yù)手段，以其獨特的優(yōu)勢在優(yōu)化腸道菌群的組分和結(jié)構(gòu)，維持腸道微生態(tài)方面具有重要意義。

目前我們對腸道菌群的研究還不是很深入，運動對腸道菌群的具體作用機制尚未闡明，仍然面臨著以下問題。①由于大部分腸道微生物都是厭氧的，因此分離和提取的難度大，使用傳統(tǒng)培養(yǎng)基技術(shù)難以滿足要求。②腸道微生物的種類繁多，數(shù)量龐大，不同微生物對人體腸道和健康的影響機制仍需進一步研究。③盡管已有研究證實運動對腸道菌群的調(diào)節(jié)和優(yōu)化作用，但對于具體的運動方式、頻率、運動量、運動強度，持續(xù)時間等的研究十分稀少。

因此，對腸道菌群功能及其與運動之間相關(guān)性還需進一步研究。①未來應(yīng)大力發(fā)展以16SrRNA測序技術(shù)為代表的高通量測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)更多全新的、有特定生理功能的腸道微生物，以此作為疾病治療和預(yù)防的新靶點。②明確運動對腸道菌群調(diào)節(jié)的具體機制，尋求制定合理的“運動處方”。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對腸道菌群的認知將會進入到一個全新的紀元。