氨基質(zhì)子飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)MRI技術(shù)研究進展

黃振宇，李武銘，江桂華

(廣東省第二人民醫(yī)院影像科，廣東 廣州 510317)

氨基質(zhì)子飽和轉(zhuǎn)移(amide proton transfer, APT)效應(yīng)由Zhou等[1]采用4.7T動物MR成像系統(tǒng)于大鼠腦中首次觀察到，該動物實驗發(fā)現(xiàn)，在自由水質(zhì)子與可移動細胞蛋白質(zhì)和縮氨酸的氨基質(zhì)子的交換過程中，可產(chǎn)生對生物組織內(nèi)酸堿度敏感的MRI對比度，通過MR成像技術(shù)可探測到活體蛋白質(zhì)的MR信號，稱為APT效應(yīng)MR成像(APT-MRI)。隨著研究的深入，APT-MRI的臨床應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴大，近年來逐漸用于腦腫瘤[2]、腦卒中[3]、神經(jīng)變性疾病[4]等的定性研究。本文針對APT-MRI技術(shù)的關(guān)鍵點，對其成像的基本原理、成像序列發(fā)展和序列改進特點、數(shù)據(jù)采集方法和臨床運用以及未來發(fā)展和研究趨勢進行綜述。

1 APT-MRI技術(shù)基本原理

APT-MRI的基本原理是游離的蛋白質(zhì)酰胺質(zhì)子與水質(zhì)子之間存在交換效應(yīng)，即蛋白質(zhì)氨基上的氫質(zhì)子可脫鍵游離，并與水分子的質(zhì)子進行交換，結(jié)合成水分子的一部分；可用MRI方法探測到該化學(xué)交換過程，從而間接獲得人體游離蛋白質(zhì)的MR信號圖像[5]。利用APT-MRI技術(shù)可獲得高分辨活體自由蛋白質(zhì)和縮氨酸的氨基化合物質(zhì)子的信息。

APT-MRI技術(shù)中，氫基質(zhì)子飽和轉(zhuǎn)移比(amide proton transfer ratio， APTR)是與可移動細胞蛋白質(zhì)和縮氨酸相關(guān)的APT場效應(yīng)。非對稱磁化強度轉(zhuǎn)移比(asymmetry magnetization transfer radio，MTRasym)與束縛大分子和膜相關(guān)的固相磁化強度轉(zhuǎn)移(magnetization transfer，MT)效應(yīng)相關(guān)。APT-MRI利用水信號隨飽和脈沖頻率的變化得到Z譜，再對APT加權(quán)(APTw)信號進行測量。常用方法是對Z譜±3.5 ppm處的MT進行非對稱性分析，獲取氨基質(zhì)子的化學(xué)交換信息，水共振頻率±3.5 ppm處的磁化轉(zhuǎn)移率(magnetization transfer rate， MTR)之差即為APTw信號強度，從而生成APTw圖像，計算公式為MTRasym(3.5 ppm)=MTR(+3.5 ppm)-MTR(-3.5 ppm)=[Ssat(-3.5 ppm]-Ssat(+3.5 ppm)]/S0，其中Ssat為施加飽和脈沖后的信號強度，S0為未施加飽和脈沖的信號強度。在組織中實際檢測的APT成像信號MTRasym(3.5 ppm)由兩部分組成，一是APTR本身，二是傳統(tǒng)MTR不對稱造成的剩余量MTR'asym(3.5 ppm)產(chǎn)生的噪聲污染，MTRasym(3.5 ppm)圖像被稱為APTw圖像[6]。APTw信號強度受內(nèi)源性游離蛋白和肽類含量、氨基質(zhì)子交換速率和pH值變化等因素的影響。

2 APT-MRI技術(shù)關(guān)鍵要素

APT-MRI技術(shù)在序列設(shè)計中需要注意兩方面：①主磁場均勻性，尤其是對主磁場的校正；②水脂分離。對主磁場勻場校正常用以下3種計算方法，即根據(jù)Z譜最低點的位置進行計算，根據(jù)多回波采集序列進行計算，或根據(jù)水飽和轉(zhuǎn)移定位(water saturation shift referencing， WASSR)技術(shù)進行勻場校正，均對APT-MRI有很好的校正效果，可明顯降低偽影對APT圖像的干擾，更好地反映蛋白與氨基酸質(zhì)子的信息[7]。主磁場校正技術(shù)也在不斷改進，Togao等[8]對比掃描儀內(nèi)置主磁場校正技術(shù)(3D-FSE-DIXON序列)與獨立主磁場校正(未內(nèi)置主磁場校正技術(shù)的序列)，發(fā)現(xiàn)前者獲取的腦腫瘤APT-MRI信號更好。氨基質(zhì)子共振頻率在水峰下游3.5 ppm處，脂肪的化學(xué)位移頻率在1.3 ppm處；APT-MRI時，將飽和脈沖加在氨基質(zhì)子頻率上，得到交換飽和圖像，將射頻脈沖加在脂肪共振頻率處得到參考控制圖像，易在不對稱圖像中產(chǎn)生脂肪偽影，因此APT-MRI需考慮抑制脂肪信號。APT-MRI還與射頻飽和時間、飽和功率等因素有關(guān)。Wada等[9]發(fā)現(xiàn)，飽和脈沖持續(xù)時間與APT成像的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange dependent saturation transfer， CEST)效應(yīng)高度相關(guān)，足夠的脈沖飽和時間可提高模體中移動蛋白和多肽的APT成像效果，因此優(yōu)化掃描序列參數(shù)是重要的研究內(nèi)容，需要深入探索和調(diào)試。

3 APT-MRI序列發(fā)展和改進

APT-MRI早期使用SE-EPI序列，隨著研究的進展，動物實驗MR成像設(shè)備發(fā)展到7.0T、9.4T[10]，多采用GRE序列；而臨床研究多以3.0T MR成像系統(tǒng)為主，所用序列為TSE或GRE。最初的APT-MRI序列[11]以400個高斯脈沖序列照射水峰下游3.5 ppm處，數(shù)據(jù)采集用預(yù)飽和激發(fā)配合SE-EPI序列，TR 10 s，TE 30 ms；然而高磁場下采用SE-EPI采集方法存在圖像變形嚴重、磁化率偽影大等缺點。為此可采用TSE序列和EPI序列相結(jié)合的梯度自旋回波(gradient and spin echo， GRASE)序列，其設(shè)計思路是以TSE序列為基礎(chǔ)，在每個180°脈沖之間執(zhí)行一個短EPI序列，有兩方面優(yōu)點：①與TSE序列相比，減少了180°脈沖的數(shù)目，可降低射頻功率沉積值，這在高場(3.0T及以上)MR成像中尤為重要；②與EPI序列相比，由于使用再聚焦脈沖，磁場不均勻效應(yīng)和MTR效應(yīng)得到補償，偽影減少，同時也降低了偏振自旋積累的相位，可減少幾何形變以及減低體元內(nèi)散相引起的信號損失。GRASE序列雖可克服TSE和EPI的缺點，但降低了掃描速度，延長了圖像采集時間；GRASE序列采集的k空間數(shù)據(jù)需使用脂肪飽和才可最小化偏離共振產(chǎn)生的偽影，否則很難予以消除。

郭文莎等[12]采用FSE序列替代EPI序列進行信號采集，在模體上研究氨基酸信號強度隨預(yù)飽和脈沖偏置頻率變化的規(guī)律，經(jīng)過圖像后處理獲得了APT圖像，且無明顯畸變。與傳統(tǒng)EPI序列比較，采用GRE序列的APT-MRI受MTR偽影影響較小，也未出現(xiàn)EPI圖像中經(jīng)常出現(xiàn)的信號缺失和圖形畸變等問題；使用短激發(fā)間距和小角度激發(fā)，能拓展到三維圖像采集，可提高圖像SNR，且縮短圖像采集時間。但該序列未采用脂肪抑制技術(shù)，且實驗多采用體模，不能充分反映活體組織成分，應(yīng)用于脂肪組織較少的結(jié)構(gòu)(如顱內(nèi))尚可，可否拓展應(yīng)用到體部其他含脂肪較多的組織器官則有待商榷。

隨著APT-MRI設(shè)備的升級換代，2017年北美放射年會推出了一款符合APT-MRI技術(shù)要求且臨床普遍適用的新款MR設(shè)備，其自由度射頻勻場更多，射頻同步時間更快，四維多源發(fā)射使射頻場更均勻，特定吸收率(specific absorption ratio, SAR)值更低。除勻場技術(shù)更先進外，APT-MRI序列結(jié)合了最新水脂分離技術(shù)。傳統(tǒng)DIXON技術(shù)受主磁場均勻性影響大，只能做梯度回波序列，TE依賴于水-脂的同相位、反相位時間，導(dǎo)致TE、TR相對固定。IDEAL-IQ和mDIXON是在傳統(tǒng)DIXON技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)的新的脂肪抑制技術(shù)[13]。IDEAL-IQ技術(shù)是在傳統(tǒng)三點式DIXON水脂分離成像技術(shù)基礎(chǔ)上進行改進，結(jié)合快速三維多回波梯度回波成像序列和增強的圖像重建技術(shù)以改善局部脂肪的檢出，通過多峰脂肪模型精確模擬甘油三酯的多共振峰，以實現(xiàn)全自動計算脂像、水像和脂肪分數(shù)圖像[14]。IDEAL-IQ技術(shù)優(yōu)點顯著，但尚未研發(fā)出適用于APT-MRI的序列。mDIXON技術(shù)不依賴于同相位、反相位采集，在水-脂質(zhì)子相位的其他角度也可以進行計算。mDIXON XD是mDIXON最新的改進版本，其優(yōu)點有：采集時間縮短，掃描時間減少，尤其適用于腹部動態(tài)增強屏氣掃描；水脂分離技術(shù)使用七峰模型，脂肪分離效果更好，大大提高了算法的精確度?；趍DIXON XD技術(shù)，技術(shù)人員設(shè)計出了符合APT-MRI序列的mDIXON TSE序列，可應(yīng)用于全身掃描，但mDIXON TSE序列易產(chǎn)生運動偽影，因此開發(fā)出3DmDIXON TSE序列，使其配備化學(xué)位移偽影校正技術(shù)。最新款A(yù)PT-MRI設(shè)備運用3D TSE-mDIXON APTx采集方式，其獨立射頻飽和長達2～5 s，可實現(xiàn)交替射頻預(yù)飽和和100%射頻占空比，精確的射頻參數(shù)控制保證了APT-MRI的穩(wěn)定性和結(jié)果的可靠性。

4 APT-MRI數(shù)據(jù)采集方法及臨床應(yīng)用

APT-MRI數(shù)據(jù)采集方法的研究集中于兩方面[11]：一是相對于水峰偏離±7 ppm范圍，以0.5 ppm分別采集標準的Z譜，每個發(fā)射偏置采集1幅圖像，隨著射頻能量增加，選擇激發(fā)氨基酸氫質(zhì)子時，受直接水飽和效應(yīng)影響，氫質(zhì)子從自由水中脫出，通過不對稱分析進行識別，并與正常組織進行比較；二是采集APTw，照射水峰左邊+3.5 ppm處用于射頻標記，根據(jù)Z譜對稱特性，同時照射水峰右邊-3.5 ppm處用于獲得非化學(xué)交換存在時的參考值。由于APT圖像的SNR低，需要多次掃描(如16次)，然后再進行不對稱分析。如用于臨床，為節(jié)省掃描時間，APTw圖像也可只采集6個頻率位置(±3 ppm、±3.5 ppm、±4 ppm)[15]。

APT-MRI的優(yōu)勢在于不依賴對比劑，也不受血腦屏障的限制，可無創(chuàng)性探測組織的內(nèi)源性游離蛋白和多肽[2]，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。Jeong等[16]發(fā)現(xiàn)腫瘤性腦出血與非腫瘤性腦出血患者的MTRasym值無顯著差異，而急性出血患者MTRasym值高于亞急性出血。國內(nèi)有關(guān)APT-MRI的研究[2,17-18]主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，如腦膠質(zhì)瘤分級、預(yù)測腫瘤細胞增殖、預(yù)后評估、引導(dǎo)穿刺活檢及對新生兒腦發(fā)育和損傷的評價等。國外研究者[19-21]將APT-MRI用于鑒別胸部良惡性病變、診斷前列腺癌以及乳腺癌療效評估。國內(nèi)較少見APT-MRI與其他技術(shù)的對比研究。Sakata等[22]對腦腫瘤患者行MR增強、MRS和APT檢查，發(fā)現(xiàn)Cho和Cr含量與APT值呈正相關(guān)。Ohno等[23]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用APTw和FDG PET/CT可提高診斷肺部良惡性結(jié)節(jié)的敏感度和準確率，且APTw診斷肺結(jié)節(jié)良惡性的特異度和準確率高于DWI。Sun等[24]指出，APT圖像和增強MRI對腦腫瘤的診斷準確率相當，且高于18F-FDG-PET，APT圖像有助于評估腫瘤的新陳代謝活性。Togao等[25]認為高級別膠質(zhì)瘤的APT信號高于低級別膠質(zhì)瘤，APT圖像可對增強掃描無強化的膠質(zhì)瘤進行分級，診斷價值高于DWI和PWI。

5 APT-MRI技術(shù)發(fā)展展望

基于化學(xué)交換旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移(chemical exchange rotation transfer， CERT)機制進行成像是Zu等[26]提出的新方法。APT對比度與照射脈沖傾倒角有關(guān)，隨角度增大，對比度呈周期性波動，180°時最大，360°時最小，此現(xiàn)象是氨基質(zhì)子旋轉(zhuǎn)效應(yīng)對飽和效應(yīng)抵消的結(jié)果，而旋轉(zhuǎn)效應(yīng)可從飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)中分離出來。旋轉(zhuǎn)效應(yīng)是質(zhì)子獨有的，可以單獨成像，稱為氨基質(zhì)子旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移(amide proton rotation transfer，APRT)成像或CERT成像，該技術(shù)可避免多種因素造成的偽影，特別是脂肪偽影。最新研究[27]表明，CERT提供的化學(xué)交換比圖像的對比度優(yōu)于傳統(tǒng)APT-MRI。

隨著APT-MRI硬件設(shè)備及序列的革新和改進，以及研究者的不斷探索，前瞻性的研究成果推廣到臨床指日可待；隨著技術(shù)進步，CERT成像技術(shù)最終也可用于臨床。