宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療子宮非典型息肉樣腺肌瘤的中遠(yuǎn)期療效

張麗娟 段愛(ài)紅 盛 潔

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，北京 100026)

子宮非典型息肉樣腺肌瘤(atypical polypoid adenomyoma，APA)是一種罕見(jiàn)的息肉樣子宮腫瘤，由Mazur在1981年首次提出并描述。目前認(rèn)為它是一種良性腫瘤[1]，由結(jié)構(gòu)復(fù)雜和細(xì)胞具有非典型性的子宮內(nèi)膜腺體組成，間質(zhì)主要為平滑肌，但文獻(xiàn)報(bào)道APA具有潛在惡性及高復(fù)發(fā)率，可合并子宮內(nèi)膜腺癌或向子宮內(nèi)膜腺癌轉(zhuǎn)化[2]。目前關(guān)于APA臨床治療規(guī)范及隨訪策略尚未建立。宮腔鏡下病灶切除是保留生育功能的可選方法[3]，但其遠(yuǎn)期療效尚不明確，病灶切除術(shù)后孕激素長(zhǎng)期治療是否可作為APA的治療方案值得探討。2016年我們報(bào)道138例APA的臨床特點(diǎn)和診治方法[4]。本研究回顧性分析2005年6月～2017年6月我院宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療33例APA的資料，對(duì)中遠(yuǎn)期療效、妊娠結(jié)局等進(jìn)行分析。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組33例，年齡22～52歲，(36.0±8.6)歲。均為絕經(jīng)前，有保留子宮意愿。孕0～6次，(0.9±1.5)次；產(chǎn)0～2次，(0.5±0.7)次。21例無(wú)生育史，20例無(wú)妊娠史，其中11例為原發(fā)不孕，1例為繼發(fā)不孕。異常陰道出血25例，包括月經(jīng)改變19例(經(jīng)量增多7例，經(jīng)期延長(zhǎng)4例，月經(jīng)紊亂8例)，經(jīng)間期出血4例，同房后出血2例；閉經(jīng)1例；下腹痛1例；6例無(wú)明顯癥狀，其中5例體檢超聲提示宮腔異常占位，1例因體檢宮頸涂片檢查異常進(jìn)一步就診。均行盆腔超聲檢查，提示宮腔或?qū)m頸管內(nèi)占位24例，內(nèi)膜厚或回聲不均8例，1例未提示明顯異常。

33例行經(jīng)宮腔鏡電切術(shù)，宮腔鏡下表現(xiàn)為單發(fā)病灶27例，其中11例表面可見(jiàn)增生血管，完全位于宮體部17例，位于宮腔下段9例(其中2例累及宮頸)，完全位于宮頸管1例；廣泛或息肉樣多發(fā)病灶5例，位于宮腔內(nèi)；1例宮腔大致正常。27例單發(fā)病灶直徑0.5～5 cm，平均1.9 cm，其中≤1 cm 3例，1～2 cm 10例，2～3 cm 9例，≥3 cm 5例。

宮腔鏡術(shù)后病理診斷APA。診斷標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜腺體具有結(jié)構(gòu)、排列、細(xì)胞的異型性，間質(zhì)由平滑肌和較少的纖維組織組成，核分裂相少見(jiàn)，小于2個(gè)/10個(gè)高倍鏡視野[5]。合并子宮內(nèi)膜增生21例(63.6%)，包括子宮內(nèi)膜單純性增生3例(9.1%)，復(fù)雜性增生8例(24.2%)，非典型性增生10例(30.3%)；合并癌變2例(6.1%)，其中子宮內(nèi)膜高分化腺癌1例(APA內(nèi)癌)，宮頸APA合并宮頸原位腺癌1例。

1.2 方法

宮腔鏡病灶切除病理診斷APA后聯(lián)合孕激素治療。合并內(nèi)膜非典型增生及早期癌變者，口服醋酸甲羥孕酮250～500 mg/d連續(xù)服藥3個(gè)月；合并內(nèi)膜復(fù)雜性增生者，口服炔諾酮10～15 mg/d，每月21天，連續(xù)3周期；合并內(nèi)膜單純性增生者，月經(jīng)后半期(月經(jīng)第16～25天)口服地屈孕酮20 mg/d或黃體酮200 mg/d 3周期。治療期間每3個(gè)月行宮腔鏡檢查評(píng)估宮腔情況，若6個(gè)月內(nèi)復(fù)查病理組織學(xué)完全轉(zhuǎn)陰可停藥；若未轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)3個(gè)月以上治療，若仍持續(xù)不能轉(zhuǎn)陰，需嚴(yán)密隨訪或更改其他治療方案。

隨訪截止至2018年6月。隨訪包括用藥情況、再次宮腔鏡檢查及診斷性刮宮(簡(jiǎn)稱診刮)病理、妊娠及妊娠結(jié)局等。

2 結(jié)果

術(shù)后隨訪12～119個(gè)月，(58.3±26.7)月，其中<3年6例，3～5年11例，>5年16例，無(wú)失訪。1例術(shù)后70個(gè)月因原發(fā)宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌癌晚期多臟器功能衰竭死亡，APA復(fù)發(fā)3例，有生育要求者中妊娠率61.1%(11/18)，具體如下。

2.1 術(shù)后輔助用藥情況

醋酸甲羥孕酮治療18例(54.5%)，其中9例合并內(nèi)膜非典型增生，2例合并癌變，4例合并內(nèi)膜復(fù)雜性增生，3例不伴內(nèi)膜增生。用藥時(shí)間2～36個(gè)月，中位數(shù)5個(gè)月。1例52歲不規(guī)則出血者醋酸甲羥孕酮500 mg/d連用2個(gè)月，因癥狀無(wú)改善拒絕藥物治療，術(shù)后3個(gè)月行全子宮及雙附件切除術(shù)；余17例均為250 mg/d連用3個(gè)月，每3個(gè)月宮腔鏡檢查評(píng)估。首次評(píng)估病理組織學(xué)轉(zhuǎn)陰11例，停藥6例，繼續(xù)醋酸甲羥孕酮治療3個(gè)月4例，繼續(xù)屈螺酮炔雌醇治療3個(gè)月1例。6例首次評(píng)估未轉(zhuǎn)陰者，除1例拒絕藥物治療要求手術(shù)(術(shù)后6個(gè)月行全子宮及雙附件切除)外，余5例均繼續(xù)醋酸甲羥孕酮治療每3個(gè)月復(fù)查，直至病理組織學(xué)轉(zhuǎn)陰，其中3例無(wú)生育要求，藥物治療7、12、24個(gè)月后宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)(1例因反復(fù)內(nèi)膜非典型增生于首次宮腔鏡病灶切除術(shù)后30個(gè)月行全子宮及雙附件切除術(shù))；另2例病理組織學(xué)轉(zhuǎn)陰后地屈孕酮維持治療6、12個(gè)月停藥。

炔諾酮治療7例(21.2%)，其中4例合并內(nèi)膜復(fù)雜性增生，1例合并內(nèi)膜單純性增生(既往復(fù)雜性增生病史)，2例不伴內(nèi)膜增生(1例既往復(fù)雜性增生病史)。用藥時(shí)間3～6個(gè)月，中位數(shù)3個(gè)月。3例病理組織學(xué)轉(zhuǎn)陰后地屈孕酮或黃體酮維持治療3個(gè)月停藥。

地屈孕酮或黃體酮治療7例(21.2%)，其中2例合并內(nèi)膜單純性增生，5例不伴內(nèi)膜增生。用藥時(shí)間3個(gè)月。除1例再次宮腔鏡檢查無(wú)異常外，余6例復(fù)查超聲均未提示異常，拒絕復(fù)查宮腔鏡。

放置LNG-IUS 1例(3.0%)，系乳腺癌術(shù)后口服他莫昔芬者，APA合并內(nèi)膜輕度非典型性增生，宮腔鏡術(shù)后1個(gè)月放置LNG-IUS并多點(diǎn)活檢，術(shù)后9個(gè)月再次多點(diǎn)活檢無(wú)異常，繼續(xù)放置LNG-IUS，術(shù)后17個(gè)月停他莫昔芬后外院取出LNG-IUS，同時(shí)內(nèi)膜活檢病理無(wú)異常。

2.2 復(fù)發(fā)及癌變情況

3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率9.1%(3/33)。1例37歲有生育要求者APA合并子宮內(nèi)膜高分化腺癌，醋酸甲羥孕酮250 mg/d治療9個(gè)月，每3個(gè)月復(fù)查，末次診刮病理為增殖期子宮內(nèi)膜，繼續(xù)地屈孕酮治療6個(gè)月，轉(zhuǎn)入促排卵治療，輔助生殖助孕失?。恍g(shù)后28個(gè)月復(fù)查超聲提示宮內(nèi)低回聲0.7 cm×0.4 cm，宮腔鏡切除后病理再次診斷APA，繼續(xù)地屈孕酮治療12個(gè)月停藥；術(shù)后66個(gè)月再次出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血，宮頸活檢病理診斷原發(fā)宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，距首次宮腔鏡術(shù)后70個(gè)月因全身轉(zhuǎn)移、多臟器功能衰竭死亡。1例33歲宮頸APA合并宮頸原位癌行宮頸錐切后定期復(fù)查，3年后診刮內(nèi)膜非典型性增生伴局部APA，口服醋酸甲羥孕酮250 mg/d治療3個(gè)月后病理組織學(xué)轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)治療3個(gè)月后行輔助生殖助孕，順利分娩，產(chǎn)后定期復(fù)查超聲無(wú)異常。1例25歲APA合并內(nèi)膜非典型增生，行醋酸甲羥孕酮250 mg/d治療3個(gè)月病理轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)服藥3個(gè)月后停藥，術(shù)后42個(gè)月因不規(guī)則出血伴超聲異常再次宮腔鏡檢查，提示APA復(fù)發(fā)伴內(nèi)膜局灶非典型性增生，口服甲羥孕酮250 mg/d治療3個(gè)月后病理轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)用藥3個(gè)月后定期復(fù)查超聲無(wú)異常。

初次病理診斷APA合并癌變2例，均行醋酸甲羥孕酮治療，均有APA復(fù)發(fā)。33例隨訪中未發(fā)現(xiàn)有進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌者。

2.3 妊娠情況

12例術(shù)前已分娩無(wú)再生育要求，3例未婚，余18例有生育要求。治療后11例共妊娠12次(1例隨訪5年間正常妊娠2次，1次已分娩，1次現(xiàn)孕9周)，包括7例不孕癥，有生育要求者中妊娠率為61.1%(11/18)。其中7例順利分娩，3例處于妊娠中(分別為孕9、18、30周)，1例胚胎停止發(fā)育，1例輸卵管壺腹部妊娠。7例不孕癥中，5例為輔助生殖助孕(IVF-ET)，2例促排卵后自然受孕。7例已分娩者中，4例足月分娩，其中3例自然分娩，1例因漏斗骨盆剖宮產(chǎn)分娩；3例早產(chǎn)，均為剖宮產(chǎn)，其中1例因子癇前期、2例因雙胎妊娠。

3 討論

APA發(fā)病率低，病因及發(fā)病機(jī)制不明，臨床治療規(guī)范及隨訪策略尚未建立。Heatley等[6]2006年對(duì)已報(bào)道的136例APA進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析，結(jié)果顯示APA的復(fù)發(fā)率達(dá)30.1%，癌變率8.8%。近年來(lái)，APA伴發(fā)子宮內(nèi)膜腺癌或APA內(nèi)癌的報(bào)道也逐漸增多。雖然APA有高復(fù)發(fā)率和癌變率，但多數(shù)APA臨床預(yù)后良好。目前為止，還沒(méi)有因該疾病死亡的病例報(bào)道。Matsumoto等[3]對(duì)29例APA的回顧性分析顯示，對(duì)于保留生育功能者，經(jīng)宮腔鏡病灶切除的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于其他方法(10.0% vs. 36.4%)，宮腔鏡手術(shù)完整切除病灶的效果是肯定的，與我們既往的研究一致[4]。子宮切除也是APA有效的治療方法，但不是必需或首選的方式。因此，對(duì)于年輕有生育要求或有保留子宮意愿的患者在保守手術(shù)之外，輔以安全有效的治療方案以降低復(fù)發(fā)及癌變風(fēng)險(xiǎn)，并增加妊娠機(jī)率，是臨床醫(yī)師努力的方向，也是本研究的目標(biāo)。

基于APA被認(rèn)為與雌激素持續(xù)作用有關(guān)，以及Wong等[7]報(bào)道妊娠期間APA無(wú)復(fù)發(fā)，妊娠結(jié)束后復(fù)發(fā)，提示妊娠期高孕激素水平起到一定的保護(hù)作用，故臨床中可以用大量孕激素對(duì)抗。研究證明高分化內(nèi)膜腺癌或不典型增生的年輕患者經(jīng)長(zhǎng)期孕激素治療后能成功保留生育功能[8～10]，因此有理由認(rèn)為孕激素治療APA也是一種可選方案。Nomura等[11]報(bào)道甲羥孕酮治療18例APA，14例部分或完全緩解，5例持續(xù)孕激素治療，無(wú)一例癌變，指出甲羥孕酮后持續(xù)孕激素治療是安全有效的。持續(xù)孕激素治療能降低APA復(fù)發(fā)率，并且對(duì)于復(fù)發(fā)型APA也有效[9]。本組復(fù)發(fā)率及癌變率相對(duì)較低，與上述結(jié)果一致。但受樣本量小、治療方案不統(tǒng)一等因素影響，孕激素的持續(xù)應(yīng)用在APA遠(yuǎn)期治療中的作用仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)于保守手術(shù)后的隨訪，Nomura等[12]的研究顯示APA的復(fù)發(fā)高峰期在2年內(nèi)(中位復(fù)發(fā)時(shí)間5個(gè)月)，故建議在2年內(nèi)應(yīng)密切隨訪。但本組3例APA復(fù)發(fā)分別發(fā)生在術(shù)后28、36、42個(gè)月，故我們推薦術(shù)后5年內(nèi)應(yīng)密切隨訪，每3個(gè)月行宮腔鏡檢查，至少藥物治療(推薦醋酸甲羥孕酮)6個(gè)月，完全緩解后孕激素維持治療3～6個(gè)月停藥，若藥物治療9個(gè)月后仍未緩解，根據(jù)年齡及有無(wú)生育要求行全子宮切除術(shù)或繼續(xù)用藥嚴(yán)密觀察子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

文獻(xiàn)報(bào)道APA常合并不孕和肥胖[2,13]，本組12例為原發(fā)或繼發(fā)不孕癥，經(jīng)治療后妊娠7例。這類患者常因同時(shí)合并內(nèi)分泌失調(diào)、排卵困難，致使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受單一雌激素作用，缺乏孕激素保護(hù)，最終致APA周圍子宮內(nèi)膜出現(xiàn)高比例的增生過(guò)長(zhǎng)，經(jīng)孕激素治療后，內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)為妊娠創(chuàng)造條件。但無(wú)證據(jù)表明APA是不孕的原因[3]，因此APA與不孕的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。Gunderson等[14]的系統(tǒng)回顧分析表明41.2%的內(nèi)膜不典型增生及34.8%的內(nèi)膜癌患者孕激素治療后能成功妊娠。如果沒(méi)有輔助生殖助孕，內(nèi)膜癌妊娠率只有18%(2/11)[15]。APA長(zhǎng)期孕激素治療后的臨床妊娠結(jié)局如何，目前的報(bào)道較少。Chen等[16]報(bào)道10例經(jīng)宮腔鏡病灶切除后孕激素治療APA，7例成功妊娠，其中3例IVF-ET。本組有生育要求者妊娠率為61.1%(11/18)，其中5例IVF-ET。40歲以上的患者，種植成功率呈線性下降，因此盡早借助輔助生殖技術(shù)可能有利于改善APA妊娠率。

由于本研究屬于回顧性分析，存在樣本量小、沒(méi)有統(tǒng)一的孕激素治療標(biāo)準(zhǔn)、有些病例隨訪時(shí)間短、缺乏病例對(duì)照等不足，關(guān)于孕激素在APA中遠(yuǎn)期治療中的作用以及對(duì)妊娠的影響，有待行多中心、大樣本、更好實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等進(jìn)一步驗(yàn)證。本組前期APA孕激素治療藥物的選擇與否及種類，更多的是依據(jù)APA周圍內(nèi)膜病變的病理類型；近2年隨著對(duì)APA認(rèn)識(shí)的深入，更傾向于無(wú)論是否合并內(nèi)膜病變，我們推薦輔助醋酸甲羥孕酮治療，而對(duì)于無(wú)生育要求但要求保留子宮者，宮腔放置LNG-IUS是可選方案。

總之，宮腔鏡病灶切除后孕激素長(zhǎng)期治療是年輕APA患者的可行方案。隨著IVF-ET及其他方法的應(yīng)用，APA患者妊娠結(jié)局將有望得到改善。