皮質脊髓束與腦卒中患者運動功能預后的相關研究進展

王瑜元，白玉龍

復旦大學附屬華山醫(yī)院北院康復醫(yī)學科，上海市201907

皮質脊髓束(corticospinal tract,CST)是重要的運動傳導通路，是運動控制的基礎，也是影響運動功能的主要結構。大多數(shù)CST軸突起源于中央前回和中央旁小葉前部的錐體細胞，部分CST起源于輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)和前運動皮質背部[1-2]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)發(fā)現(xiàn)[1]，CST起源于初級運動皮質(primary motor cortex,M1)占37%，初級感覺皮質(primary sensory cortex,S1)占32%，SMA占25%。CST軸突起源范圍廣泛，不局限于M1，從側面支持CST可能不局限于運動功能[3]。

75%～90%的CST纖維在延髓錐體相互交叉，形成錐體交叉；交叉后的纖維形成皮質脊髓側束，陸續(xù)止于同側脊髓各節(jié)前角運動細胞；發(fā)出的纖維經(jīng)脊神經(jīng)根至脊神經(jīng)，支配四肢帶肌和四肢肌。未交叉的纖維形成皮質脊髓前束，其纖維逐節(jié)經(jīng)白質前連合交叉，終止于對側前角運動細胞。皮質脊髓前束中有部分纖維始終不交叉，而止于同側脊髓前角細胞，這部分纖維也被稱為Barne前外側束，主要支配軀干肌。有研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，皮質脊髓側束完全損傷后，腦卒中患者手精細動作功能嚴重受損，因此認為皮質脊髓側束的主要功能是控制遠端精細動作。皮質脊髓前束主要支配軀干和四肢近端肌肉[6]。因此，CST對腦卒中患者運動功能，尤其是手功能恢復至關重要。

CST常用評價方法包括經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、腦功能成像、DTI和彌散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography,DTT)。其中腦功能成像包括功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)。fMRI可以獲得關于皮質水平CST起源的信息；TMS的運動誘發(fā)電位可獲取運動通路的信息。DTI與DTT利用水分子彌散的各向異性進行成像，可用于腦白質纖維研究。部分各向異性(fractional anisotropy,FA)已被用于評估白質損傷后的纖維壞死程度。

1 CST與腦卒中后運動功能預后的相關性

腦卒中后CST的軸索和髓鞘受損，主要表現(xiàn)為Wallerian變性(Wallerian degeneration,WD)。腦卒中慢性期CST的改變與運動功能預后密切相關。早期研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，MRI提示CST萎縮或信號改變提示W(wǎng)D，預示運動功能預后較差。Lindenberg等[9]對35例慢性腦卒中患者CST完整性與運動功能損傷的關系進行研究，表明內囊后肢FA不對稱性(FA asymmetry,FAasy)與Fugl-Meyer運動功能評定量表評分和Wolf評分之間存在線性相關。Koyama等[10]采用FA比值(rFA)作為評價指標，對32例基底節(jié)區(qū)出血的患者進行DTI研究，發(fā)現(xiàn)雖然內囊放射冠層面的病灶直接影響CST，但大腦腳層面的rFA能更準確預測運動功能的轉歸。Jayaram等[11]對腦卒中后步行能力與CST完整性的關系進行研究，結果表明FAasy與步行能力間呈負相關。在輕中度慢性腦卒中患者中，雙側大腦運動纖維的不對稱性與精細運動功能之間存在顯著相關性[12]。Yu等[13]研究表明，WD根據(jù)FA指標的變化可以預測腦卒中患者遠期運動功能狀態(tài)，WD早期rFA指標的變化與患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分正相關。Liu等[14]通過DTI對缺血性腦卒中患者大腦腳層面WD進行定量分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A和rFA均與Brunnstrom運動功能分期存在相關性，可預測運動功能的轉歸。Jang等[15]發(fā)現(xiàn)，CST與上肢和下肢運動功能有關，與上肢運動功能，尤其手功能相關性更大。這也與前期研究發(fā)現(xiàn)皮質脊髓側束主要控制遠端肌肉精細動作相一致。

目前CST與腦卒中后運動功能預后的相關性研究多集中在慢性期，急性期CST改變能否預測長期運動功能預后有待進一步研究。

2 腦卒中后CST的恢復

腦卒中后損傷CST的恢復可促進患者運動功能改善。隨著DTI和DTT技術的發(fā)展，關于CST軸突重塑的研究越來越多，這種軸突重塑可能有助于運動皮質重組和運動功能恢復。Jang等[16]應用DTT、TMS和fMRI描述1例腦出血患者CST 16個月內的恢復過程，發(fā)現(xiàn)CST按后頂葉皮質(損傷后1個月)、S1(損傷后4個月)、M1(損傷后16個月)的順序逐漸恢復。

目前關于CST軸索重塑機制的研究報道了兩種類型。第1種類型是健側CST軸索再交叉，即同側運動通路。目前大多數(shù)腦卒中后軸索重塑的研究多著重在于該類型。同側運動通路是正常的運動控制通路，被認為是腦損傷后運動功能恢復的主要機制。目前對這個通路機制最主要的假說是失抑制：正常運動皮質通過胼胝體的抑制保持平衡；腦卒中后，患側到健側的胼胝體抑制活動減少。

Liu等[17]研究證明，卒中后CST重塑可促進運動功能恢復。動物實驗顯示，腦卒中發(fā)生后，健側大腦發(fā)出的交叉至對側頸髓的CST可以進行側支發(fā)芽，再次跨越中線，支配同側頸部脊髓運動單位，從而促進肢體運動功能恢復。Ueno等[18]也發(fā)現(xiàn)大鼠單側感覺運動皮質破壞后，健側CST在頸髓形成發(fā)芽纖維，并與脊髓內神經(jīng)元形成新的連接。解剖和電生理學研究顯示，這種重新連接的CST與運動神經(jīng)元和前肢肌肉運動功能相關。但這種CST重塑在自然條件下，受中樞神經(jīng)軸突生長抑制因素的制約。

第2種類型的軸索重塑是損傷皮質區(qū)域附近的代償性接管。Starkey等[19]在大鼠腦卒中致前肢運動障礙模型中發(fā)現(xiàn)，前肢運動功能恢復較好的大鼠，后肢感覺運動皮質中大量神經(jīng)元在頸髓處發(fā)生連接，它們的數(shù)量與前肢功能恢復程度相關；從頸脊髓的逆行追蹤和從后肢感覺運動皮質的順行追蹤，都發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元與腰髓的原始連接丟失。表明運動皮質的重組可以是劇烈的(從后肢到前肢)，并涉及脊髓中的軸突發(fā)芽、分支形成。Okabe等[20]同樣在大鼠腦卒中模型中發(fā)現(xiàn)損傷側皮質的軸索重塑。神經(jīng)示蹤顯示，康復訓練增加從損傷側次級運動皮質的喙側前肢區(qū)域(rostral forelimb area,RFA)到支配前肢肌肉的下部脊髓的神經(jīng)投射。RFA發(fā)出的纖維通常在上頸髓支配軀干、頸部和肩部肌肉；而實驗大鼠中，這些纖維在脊髓背側柱出現(xiàn)軸索延長，并在下頸髓支配上肢遠端肌肉處形成新的連接。除軸突重塑外，RFA明顯增大，并與功能恢復顯著相關。

腦卒中后CST發(fā)生哪種類型的重塑受多種因素影響。卒中區(qū)域是重要的影響因素。重復TMS研究顯示[21-22]，如損傷面積較大，丟失的功能被重新定位于健側；損傷面積較小時，患側運動皮質起關鍵作用。先前的研究也表明[10,23]，慢性腦卒中患者運動功能恢復取決于患側CST的完整性，這意味著患側運動皮質的保留程度可能是決定卒中后運動功能恢復的關鍵因素。Schulz等[24]證實，連接患側M1和次級運動皮質通路顯微結構的完整性，與腦卒中患者運動功能顯著相關，當大部分M1被破壞，次級運動皮質可以作為運動功能恢復的基礎。

3 CST與軸突再生抑制蛋白

成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，幾種主要的抑制蛋白發(fā)揮抑制軸突再生的作用。Nogo-A、髓鞘相關糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,OMgp)是目前研究較多的抑制軸突再生的蛋白，這3種蛋白都與神經(jīng)元上的Nogo受體(Nogo receptor,Nogo-R)結合[25-27]。

Nogo-A是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂中發(fā)現(xiàn)的一種抑制軸突生長的蛋白。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，Nogo-A阻止神經(jīng)軸突生長，影響CST重塑。阻斷Nogo-A受體有助于神經(jīng)軸突生長。Nogo-A的單克隆抗體IN-1可中和Nogo-A的軸突生長抑制作用，從而促進損傷后神經(jīng)軸突再生。用IN-1治療中樞神經(jīng)損傷大鼠，少量CST軸突能再生1 cm左右[28]。Liebscher等[29]發(fā)現(xiàn)，IN-1可以促進中樞神經(jīng)軸突側向發(fā)芽生長。切斷2～6周齡大鼠CST后，將IN-1單抗雜交瘤細胞移入腦內，可在損傷處見到明顯的神經(jīng)纖維出芽。Nogo-R或Nogo-A、Nogo-B基因敲除小鼠腦梗死后運動功能恢復良好；腦梗死后1周時腦室內注射阻斷Nogo-A功能的Nogo-R片段，同樣促進CST重塑[30]。Lindau等[31]觀察到，抗Nogo-A治療可促進發(fā)自健側的CST纖維在頸段脊髓向患側脊髓的交叉投射。Wahl等[32]對腦卒中大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射Nogo-A抗體2周，緊接著進行2周高強度康復訓練，發(fā)現(xiàn)大面積腦卒中大鼠的前肢功能幾乎完全恢復；而在阻斷Nogo-A的同時進行早期高強度康復訓練則會降低療效，并導致異常神經(jīng)纖維生長模式；研究還發(fā)現(xiàn)，源自健側的部分CST纖維，在頸段脊髓交叉到對側脊髓，并重建受損的精細運動功能。對不完全性胸髓損傷大鼠進行Nogo-A抗體注射，實驗組隨后進行強化運動訓練序貫療法，而對照組僅予Nogo-A抗體注射，發(fā)現(xiàn)實驗組運動功能恢復明顯，組織學上可見CST神經(jīng)軸突發(fā)芽及突觸數(shù)量增加[33]。

MAG是髓鞘來源的神經(jīng)生長抑制因子的主要成分。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不同階段，MAG顯示不同的功能：發(fā)育期促進軸突生長，成熟期抑制軸突生長。從中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中分離的MAG明顯抑制軸突生長，引起生長錐塌陷，抑制包括神經(jīng)節(jié)細胞在內的多種神經(jīng)元突起生長；通過免疫耗竭法除去MAG后，可明顯減少髓鞘對軸突生長的抑制作用。Wong等[34]在視神經(jīng)受損后，用激光急性選擇性滅活MAG分子，發(fā)現(xiàn)有大量視網(wǎng)膜軸突再生，并穿過包括CNS髓鞘的損傷部位，推測MAG是髓鞘來源的神經(jīng)因子分子的主要成分。

OMgp在少突膠質細胞表面表達，通過與受體NgR結合激活RhoA途徑，從而抑制神經(jīng)軸突再生[35]。敲除OMgp基因的脊髓損傷小鼠較正常野生小鼠功能恢復快，尤其在損傷早期[36]；同時發(fā)現(xiàn)，上行感覺神經(jīng)纖維軸突和下行神經(jīng)纖維軸突數(shù)量增加，RhoA激活減少[36]。

綜上所述，CST是運動控制的重要通路。目前研究已發(fā)現(xiàn)CST損傷程度影響腦卒中后患者運動功能，尤其是上肢運動功能，并與患者長期運動功能預后相關。CST損傷后發(fā)生皮質水平和皮質下重塑，從而促進運動功能恢復。目前關于CST重塑機制研究尚不十分明確，有待進一步研究。