多發(fā)性硬化伴發(fā)記憶障礙MRI研究進(jìn)展

顧 瑤，李詠梅，付佳亮，韓永良，廖 旦

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病，是中青年非創(chuàng)傷性神經(jīng)功能殘疾的主要原因。約43%～70%的MS伴發(fā)認(rèn)知功能障礙(MS cognitive impairment, MSCI)[1]，主要表現(xiàn)為記憶及信息處理速度、執(zhí)行功能等多種認(rèn)知領(lǐng)域障礙；其中記憶障礙是最常見的認(rèn)知障礙類型之一，且發(fā)病隱匿呈漸進(jìn)性發(fā)展，故MS伴發(fā)記憶障礙(MS memory impairment, MSMI)常被患者及臨床醫(yī)師忽略，影響患者生活質(zhì)量。隨著神經(jīng)功能影像學(xué)快速發(fā)展，MRI已成為觀察和診斷MS的重要手段，MS患者腦內(nèi)病灶對(duì)記憶功能的影響受到廣泛關(guān)注。本文就MSMI相關(guān)臨床及MR研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 記憶障礙

記憶障礙是指?jìng)€(gè)人處于一種無法記住或回憶信息的狀態(tài)，是腦部病變的主要臨床表現(xiàn)，為大腦受損或功能不全最敏感指征之一。記憶根據(jù)任務(wù)不同分為視覺記憶和聽覺記憶、詞語記憶和非詞語記憶、再認(rèn)與回憶等；根據(jù)所回憶事件與當(dāng)時(shí)的時(shí)間關(guān)系又分即刻、短時(shí)和長(zhǎng)時(shí)記憶。MSMI是由于大腦存在廣泛損害，致大腦結(jié)構(gòu)和功能完整性受損，從而導(dǎo)致記憶障礙。

2 MSMI臨床表現(xiàn)

約50% MS患者可伴發(fā)記憶障礙，后者甚至可出現(xiàn)于病程早期[2]。神經(jīng)心理學(xué)研究[3-4]表明，MS患者較常見情景記憶、工作記憶及詞語記憶損害。Seinel?等[5]發(fā)現(xiàn)MS患者主要表現(xiàn)為外顯記憶障礙，但內(nèi)隱記憶正常；González等[6]發(fā)現(xiàn)50%以上MS患者存在情景記憶障礙，與病灶及灰質(zhì)體積相關(guān)；王荔等[7]發(fā)現(xiàn)MS患者總體認(rèn)知功能、工作記憶及詞語記憶等均明顯低于健康對(duì)照組。孫厚亮等[8]采用Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試MS患者瞬時(shí)、短時(shí)及長(zhǎng)時(shí)記憶，發(fā)現(xiàn)患者上述記憶均有受損，而回憶和再認(rèn)能力與健康人水平相同；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)MSMI與臨床亞型和病灶位置相關(guān)，腦型或腦脊髓型MS患者易發(fā)生記憶障礙，而單純脊髓型MS患者也存在輕微記憶障礙，提示單純脊髓型MS患者存在常規(guī)頭顱MRI未能發(fā)現(xiàn)的隱匿性病變，且此隱匿性病變?cè)絿?yán)重，MS記憶障礙及神經(jīng)功能殘疾程度越重。原發(fā)和繼發(fā)進(jìn)展型MS患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù)明顯低于復(fù)發(fā)緩解型MS患者，且繼發(fā)進(jìn)展型MS患者記憶功能下降程度較原發(fā)進(jìn)展型明顯[9]。Schoonheim等[10]發(fā)現(xiàn)男性MS患者測(cè)試分?jǐn)?shù)，如詞語記憶及深部灰質(zhì)體積下降程度均明顯高于女性，提示男性MS患者記憶障礙嚴(yán)重程度高于女性患者。

3 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試是評(píng)價(jià)記憶功能的主要方法，可信度與準(zhǔn)確率較好。目前用于測(cè)試MS患者記憶功能的量表較多，各有優(yōu)缺點(diǎn)。韋氏成人智力量表(wechsler adult intelligence scale, WAIS)可全面評(píng)估MS患者的記憶功能，但耗時(shí)較長(zhǎng)，致臨床應(yīng)用受限。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)及簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)在評(píng)價(jià)記憶功能方面耗時(shí)少，敏感度高，是評(píng)定MS患者記憶功能的良好工具。除上述成套記憶測(cè)試外，還有單項(xiàng)記憶測(cè)試，如加利福尼亞語言學(xué)習(xí)測(cè)試(california verbal learning test, CVLT)可用于測(cè)試詞語記憶，同步聽覺連續(xù)增加測(cè)試(paced auditory serial addition test, PASAT)可用于測(cè)試工作記憶，Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形可用于測(cè)試視空間記憶等。

4 MSMI神經(jīng)影像學(xué)研究

4.1 結(jié)構(gòu)MRI 目前多采用常規(guī)MRI和基于體素形態(tài)測(cè)定法(voxel based morphometry, VBM)觀察腦組織的形態(tài)學(xué)改變。Calabrese等[11]采用常規(guī)MR檢查MSCI患者，發(fā)現(xiàn)存在廣泛皮質(zhì)萎縮，以額、顳葉萎縮最為顯著。Zhang等[12]采用VBM和DTI發(fā)現(xiàn)MSCI患者右側(cè)顳葉、左側(cè)島葉、雙側(cè)尾狀葉灰質(zhì)萎縮，胼胝體、小腦腳及放射冠等存在廣泛的白質(zhì)損害。Riccitelli等[13]采用VBM觀察成年MS患者灰質(zhì)，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組和MS伴認(rèn)知保留組相比，MSCI患者額葉、頂葉、顳葉以及部分深部灰質(zhì)核團(tuán)體積明顯減少。Absinta等[14]采用VBM觀察MS患兒，與健康對(duì)照組相比，MS患兒左側(cè)丘腦、舌回及額葉等體積明顯下降，而MSCI患兒雙側(cè)楔前葉、左側(cè)舌回及右側(cè)海馬等體積均明顯下降，且丘腦體積與局部病灶負(fù)荷呈明顯正相關(guān)。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)MS患者不同腦區(qū)萎縮可引起不同類型記憶障礙，如左側(cè)顳葉萎縮與聽覺/詞語記憶障礙相關(guān)，而左右兩側(cè)顳葉萎縮與視覺記憶障礙相關(guān)。上述研究結(jié)果提示，額葉、頂葉、顳葉及部分深部灰質(zhì)核團(tuán)(丘腦、尾狀核)可能參與記憶形成和提取過程。

4.2 功能MRI

4.2.1 功能MRI Wishart等[16]采用任務(wù)態(tài)功能MRI(tasking-state functional MRI, tfMRI)觀察MS患者，發(fā)現(xiàn)任務(wù)狀態(tài)下患者相關(guān)腦區(qū)如前額葉及顳葉內(nèi)側(cè)激活強(qiáng)度降低、范圍縮小，同時(shí)鄰近腦區(qū)激活增強(qiáng)，提示MS患者需要比正常人更強(qiáng)的刺激強(qiáng)度和更廣泛的腦組織參與，才能產(chǎn)生記憶功能。Hulst等[17-18]采用tfMRI發(fā)現(xiàn)MS伴記憶保留患者海馬激活增加，而MSMI患者海馬激活減低，海馬激活減低與記憶受損相關(guān)；還發(fā)現(xiàn)海馬激活在MS認(rèn)知功能減退之前已有所增加，此時(shí)記憶網(wǎng)絡(luò)存在功能適應(yīng)機(jī)制，使其認(rèn)知功能保持在正常水平。吳麟等[19]采用靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI, rfMRI)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS患者基于體素水平的度中心度(degree centrality, DC)存在異常，且右側(cè)頂下小葉DC值與認(rèn)知功能下降有關(guān)。張雨涵等[20]采用rfMRI和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS患者殼核與大腦之間功能連接顯著異常，提示功能連接異?？赡苁钦J(rèn)知障礙的原因之一。

研究[21]發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與記憶密切相關(guān)。Hawellek等[22]采用rfMRI發(fā)現(xiàn)MSCI患者腦內(nèi)功能連接調(diào)控是以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為核心，且患者雙側(cè)頂葉下皮質(zhì)、后扣帶回及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能連接增加，提示MSCI患者功能連接增加主要是以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域?yàn)橹?，是大腦對(duì)結(jié)構(gòu)破壞的一種適應(yīng)性改變。González等[6]采用rfMRI發(fā)現(xiàn)，MSMI患者左側(cè)海馬與左側(cè)額葉及雙側(cè)丘腦功能連接較MS伴記憶保留患者增加。Eijlers等[21]采用tfMRI發(fā)現(xiàn)MSCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)激活下降。上述結(jié)果研究提示，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常在認(rèn)知功能下降中具有重要作用。

4.2.2 DTI Hulst等[23]采用DTI觀察37例MS患者，結(jié)果顯示MSCI患者主要表現(xiàn)為空間記憶、詞語記憶及工作記憶分?jǐn)?shù)下降；且與MS伴認(rèn)知保留患者相比，MSCI患者丘腦、鉤束及皮質(zhì)旁區(qū)白質(zhì)FA值明顯降低、MD值明顯增加。Yu等[24]采用DTI分析MS患者白質(zhì)纖維束與記憶障礙之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MS患者認(rèn)知障礙與丘腦視輻射、矢狀束及胼胝體FA值下降相關(guān)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)FA值與病灶及看似正常腦白質(zhì)相關(guān)，提示MS患者大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在異常可能對(duì)記憶障礙有重要意義。

4.2.3 PWI Hojjat等[25]采用動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced, DSC)觀察MS患者，發(fā)現(xiàn)MSCI患者皮質(zhì)腦血流量(cerebral blood flow, CBF)及腦血容量(cerebral blood volume, CBV)均較MS伴認(rèn)知保留患者有所下降。Vitorino等[26]采用DSC觀察MSCI患者局部腦灌注變化，并與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MSCI患者邊緣系統(tǒng)CBF下降，右側(cè)額中回CBV下降。MSCI患者存在大腦皮質(zhì)灌注異常改變，提示灌注可能是皮質(zhì)功能障礙和認(rèn)知障礙重要的生物標(biāo)志物。

5 小結(jié)

MS患者可伴發(fā)不同性質(zhì)、不同程度記憶障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和社會(huì)功能。隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，結(jié)構(gòu)和功能MRI可清晰顯示MSMI患者腦內(nèi)異常改變，不僅有助于了解MSMI的病理生理機(jī)制，還可為MR診斷MSMI提供重要影像學(xué)依據(jù)。

[1] Brissart H, Leroy M, Morele E, et al. Cognitive rehabilitation in multiple sclerosis. Neurocase, 2013,19(6):553-565.

[2] Leavitt VM, Paxton J, Sumowski JF. Default network connectivity is linked to memory status in multiple sclerosis. J Int Neuropsychol Soc, 2014,20(9):937-944.

[3] Baumstarck K, Reuter F, Boucekine M, et al. Relevance of quality of life assessment for multiple sclerosis patients with memory impairment. PLoS One, 2012,7(12):e50056.

[4] Migliore S, Ghazaryan A, Simonelli I, et al. Cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis patients with very mild clinical disability. Behav Neurol, 2017,2017:7404289.

[5] Seinel? A, H?m?l?inen P, Koivisto M, et al. Conscious and unconscious uses of memory in multiple sclerosis. J Neurol Sci, 2002,198(1-2):79-85.

[6] González Torre JA, Cruz-GómezJ, Belenguer A, et al. Hippocampal dysfunction is associated with memory impairment in multiple sclerosis: A volumetric and functional connectivity study. Mult Scler, 2017,23(14):1854-1863.

[7] 王荔.多發(fā)性硬化信息處理速度下降及工作記憶受損相關(guān)研究.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2011：8-31.

[8] 孫厚亮,張新卿,王姮,等.多發(fā)性硬化患者的認(rèn)知功能損害.中華神經(jīng)科雜志,2005,38(10):604-608.

[9] Huijbregts SC, Kalkers NF, De Sonneville LM, et al. Differences in cognitive impairment of relapsing remitting, secondary, and primary progressive MS. Neurology, 2004,63(2):335-339.

[10] Schoonheim MM, Popescu V, Rueda Lopes FC, et al. Subcortical atrophy and cognition sex effects in multiple sclerosis. Neurology, 2012,79(17):1754-1761.

[11] Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, et al. Widespread cortical thinning characterizes patients with MS with mild cognitive impairment. Neurology, 2010,74(4):321-328.

[12] Zhang X, Zhang F, Huang D, et al. Contribution of gray and white matter abnormalities to cognitive impairment in multiple sclerosis. Int J Mol Sci, 2016,18(1).pii:E46.

[13] Riccitelli G, Rocca MA, Pagani EA, et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis is associated to different patterns of gray matter atrophy according to clinical phenotype. Hum Brain Mapp, 2011,32(10):1535-1543.

[14] Absinta M, Rocca MA, Amato MP, et al. Exploring the relationship between regional gray matter atrophy and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis(P03.131). Neurology, 2012,78(1 Suppl):3-131.

[15] Benedict RH, Zivadinov R, Carone DA, et al. Regional lobar atrophy predicts memory impairment in multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol, 2005,26(7):1824-1831.

[16] Wishart H, Saykin Y, Mcdonald T, et al. Brain activation patterns associated with working memory in relapsing-remitting MS. Neurology, 2004,62(2):234-238.

[17] Hulst HE, Schoonheim MM, Van Geest Q, et al. Memory impairment in multiple sclerosis: Relevance of hippocampal activation and hippocampal connectivity. Mult Scler, 2015,21(13):1705-1712.

[18] Hulst HE, Schoonheim MM, Roosendaal SD, et al. Functional adaptive changes within the hippocampal memory system of patients with multiple sclerosis. Hum Brain Mapp, 2012,33(10):2268-2280.

[19] 吳麟，周福慶，張悅，等．基于體素的靜息態(tài)fMRI觀察復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者全腦度中心度改變．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2014，30(2)：209-213．

[20] 張雨涵，龔洪翰，周福慶，等．靜息態(tài)功能磁共振成像觀察復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化殼核功能連接改變．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2014，30(2)：194-198．

[21] Eijlers AJ, Meijer KA, Wassenaar TM, et al. Increased default-mode network centrality in cognitively impaired multiple sclerosis patients. Neurology, 2017,88(10):952-960.

[22] Hawellek DJ, Hipp JF, Lewis CM, et al. Increased functional connectivity indicates the severity of cognitive impairment in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(47):19066-19071.

[23] Hulst HE, Steenwijk MD, Versteeg AA, et al. Cognitive impairment in MS Impact of white matter integrity, gray matter volume, and lesions. Neurology, 2013,80(11):1025-1032.

[24] Yu HJ, Christodoulou C, Bhise V, et al. Multiple white matter tract abnormalities underlie cognitive impairment in RRMS. Neuroimage, 2012,59(4):3713-3722.

[25] Hojjat SP, Cantrell CG, Carroll TJ, et al. Perfusion reduction in the absence of structural differences in cognitively impaired versus unimpaired RRMS patients. Mult Scler, 2016,22(13):1685-1694.

[26] Vitorino R, Hojjat SP, Cantrell CG, et al. Regional frontal perfusion deficits in Relapsing-Remitting multiple sclerosis with cognitive decline. AJNR Am J Neuroradiol, 2016. [Epub ahead of print]

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