高度近視繼發(fā)脈絡膜新生血管診療研究進展

袁翌斐，王 薇

（北京大學第三醫(yī)院 眼科，北京 100191）

近視是目前全球關注的公共衛(wèi)生問題，依據(jù)現(xiàn)階段近視增長率估計，到2050年世界人口的近視患病率約為49.8%，高度近視的患病率約為9.8%[1]。高度近視（high myopia，HM）具備屈光不正>-6.00D并且眼軸軸長>26mm的特征。病理性近視（pathological myopia，PM）是高度近視的重型[2]，伴有后鞏膜葡萄腫、脈絡膜萎縮、視網(wǎng)膜變性、脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）等眼底病理性改變[3]。PM繼發(fā)CNV約占其中的5.2%～11.3%[4]，是造成患者視力損失的重要原因之一，預后較差。目前主要治療方法是光動力療法（photodynamic therapy，PDT）和抗血管內皮生長因子 （anti-vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療。現(xiàn)就HM-CNV的診療現(xiàn)狀與進展作一綜述。

1 HM-CNV概述

HM-CNV是HM最嚴重的并發(fā)癥之一，臨床上可表現(xiàn)為視力下降、中心暗點和視物變形。HM-CNV的病程一般會經(jīng)歷3個階段：（1）最初階段：CNV直接損傷光感受器，導致中心視力喪失；（2）第二階段：CNV逐漸纖維瘢痕化，臨床上稱為Fuchs斑或Forster-Fuchs視網(wǎng)膜斑；（3）最終階段：CNV退化并形成萎縮灶，這個階段是導致視力永久喪失的關鍵因素。目前HM-CNV的危險因素尚不明確，可能與老齡、長眼軸、中心凹下脈絡膜厚度薄、患眼有萎縮斑或漆裂紋、對側眼發(fā)生CNV等相關[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，單側眼繼發(fā)CNV的患者在隨訪8年后對側眼CNV的發(fā)生率為35%[6]。

HM-CNV的發(fā)病機制尚不明確，目前主要有3種觀點。（1）機械牽拉機制：由于眼軸過度增長引起的眼球后節(jié)膨脹擴張，Bruch膜破裂形成漆裂紋樣改變，它們?yōu)槊}絡膜毛細血管內皮細胞、周細胞、纖維細胞和炎癥細胞等進入視網(wǎng)膜下空間提供了組織間隙。脈絡膜毛細血管穿過Bruch膜破口，在視網(wǎng)膜下形成異常血管。（2）血流動力學機制：通過對脈絡膜血流觀察發(fā)現(xiàn)，脈絡膜血管灌注延遲和脈絡膜變薄是與mCNV相關的2個最重要的血流動力學因素。高度近視黃斑區(qū)脈絡膜彌漫性變薄，毛細血管完全喪失，脈絡膜充盈延遲，灌注減少，引起脈絡膜缺血。嚴重的脈絡膜萎縮導致視網(wǎng)膜色素上皮層 （retinal pigment epithelial，RPE）發(fā)生失代償，逐漸發(fā)生RPE的變薄及萎縮變性、光感受器和視網(wǎng)膜外層紊亂或缺損[7]導致VEGF上調，導致mCNV的發(fā)生。（3）遺傳學機制：HM-CNV形成可能與高度近視的遺傳因素相關[8]。遺傳因素導致的mCNV脈絡膜視網(wǎng)膜變性改變不是由機械牽拉引起，而是固有的生物學進程，其既相關又不依賴于眼球后極部解剖結構的改變[3]。然而，到目前為止，尚未確定與mCNV相關的基因位點。

2 HM-CNV診斷

眼底鏡檢查、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）與光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查是目前診斷HM-CNV最常用的手段。眼底鏡檢查時可以發(fā)現(xiàn)黃斑灰白色膜樣病灶，邊緣清晰，可伴色素沉著。FFA可以提示CNV病灶類型、位置和活動性。90%的HM-CNV在FFA早期有輕度強熒光，晚期有熒光素滲漏，呈典型的CNV表現(xiàn)。但與老年性黃斑變性不同，HM-CNV在FFA晚期很少見到熒光素滲漏超出病灶。OCT可將HM-CNV分為活動期、瘢痕期和萎縮期，對評估PM-CNV活動性有重要幫助。活動期表現(xiàn)為緊臨RPE的強反射區(qū)域伴極少量視網(wǎng)膜下積液；瘢痕期表現(xiàn)為病灶表面強反射，伴下方信號快速衰減；萎縮期則表現(xiàn)為平坦退化病灶和脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮[9，10]。

部分HM-CNV由于病灶小、滲漏少、漆裂紋以及視網(wǎng)膜下出血等因素影響，僅依靠眼底鏡檢查、FFA和OCT檢查手段尚且不夠。因此，多焦視網(wǎng)膜電圖（multifocal electroretinogram，mERG）、微視野、光學相干斷層掃描血管造影 （optical coherence tomography angiography，OCTA）以及眼底自發(fā)熒光（fundusaut of luorescence，F(xiàn)AF）檢查也可納入常規(guī)檢查。mERG通過對視網(wǎng)膜多部位進行高頻刺激，得到與每個刺激單元相對應的局部電信號，反應后極部視網(wǎng)膜功能，目前有研究觀察到中心凹下HM-CNV患眼經(jīng)治療后振幅較治療前提高[11]。微視野檢查包括局部視網(wǎng)膜功能檢查和注視點檢查，能在直視眼底條件下定量、定位檢查中心20°～40°視野范圍。該檢查最大特點是可實現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)與功能對應，研究發(fā)現(xiàn)，伴有黃斑病變與不伴有黃斑病變的PM患眼相比，平均敏感度、固視穩(wěn)定性均有下降，并有旁中心固視點形成[12]。OCTA是一種新型的無創(chuàng)眼底檢查技術，以無創(chuàng)的方式觀察脈絡膜血管形態(tài)，可以實現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)學的精密采集，并在治療和隨訪CNV動態(tài)監(jiān)測中發(fā)揮重要作用。OCTA對新生血管的檢測具備高度敏感性和特異性，可根據(jù)不同程度的新生血管活動對HM-CNV的分級產(chǎn)生新的認識[13]。FAF的原理與FFA相似，當RPE細胞中殘留的脂褐素被特定波長激發(fā)時可產(chǎn)生自發(fā)熒光，即可獲得FAF圖像。這項技術可以檢測到CNV相關的黃斑萎縮，對于HM-CNV治療的預后評估有著相當大的輔助作用[14]。實驗證明,FAF高反應型HMCNV可能對應更加有代謝活力及功能性的RPE，故預后視力要好于低反應型患者。

3 HM-CNV治療

視網(wǎng)膜光凝、經(jīng)瞳孔溫熱療法、玻璃體切割手術等曾是治療治療MH-CNV的主要方法。對于位于黃斑中心凹外的CNV病灶首選激光光凝治療[15]，然而該類CNV僅占19%，其余患者的CNV位于中心凹下或中心凹旁，不能使用激光治療。此外，光凝對視網(wǎng)膜造成損傷，由于患者通常存在不同程度的脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮，激光光斑易擴大。

盡管這些治療方法具有一定效果，但存在病灶瘢痕化、脈絡膜萎縮、視力不能維持以及復發(fā)率高等問題。目前主要使用的治療方法為PDT、抗VEGF藥物治療以及聯(lián)合治療。

3.1 光動力學療法（PDT）

光動力療法通過光敏劑與靶組織和細胞產(chǎn)生反應，特定光照射之后發(fā)生作用，導致把細胞壞死。以達到高選擇性破壞血管內皮細胞，發(fā)揮血管閉塞效應的目的。但Kang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，光動力療法在有效的封閉、減輕或終止CNV滲漏的同時，也會使治療部位發(fā)生明顯的炎癥反應，部分患者甚至發(fā)生嚴重的視力下降和脈絡膜萎縮。此外，光動力療法在治療CNV的同時，還可使局部組織的VEGF表達增加。

使用光動力療法治療CNV的作用主要是穩(wěn)定視力，只有少部分患者治療后視力得到改善。此外，PDT治療存在進一步降低脈絡膜厚度以及脈絡膜灌注的風險，反而可能加重黃斑部缺血等副作用。

3.2 抗VEGF藥物

VEGF是血管內皮細胞增生和遷移的關鍵因子，能促進血管擴張和滲漏。目前在國內臨床進行使用及臨床試驗的 抗 VEGF 藥 物 有 Ranibizumab（Lucentis）、Bevacizumab（Avastin）、Conbercept（康柏西普）、Aflibercept（Eylea）。此類藥物的主要藥理作用為對抗VEGF所致的新生血管形成和血管滲漏作用。許多回顧性和前瞻性研究結果提示，這些藥物治療后的視力優(yōu)于自然病程[17]。

Lucentis是人源化VEGF抗體Fab片段，可結合所有的VEGF異構體，特別是結合并抑制在血管新生過程及血管高滲性中起關鍵作用的蛋白VEGF-A，結合后與在血管內皮細胞表面的VEGF受體1和2相互作用，從而發(fā)揮抑制新生血管作用。具有靈敏度高、特異性強、高效、低毒等特點。Avastin是首例上市的全長的人源化VEGF單克隆抗體，可與VEGF結合，防止VEGF與其在內皮細胞表面的受體（Flt-和KDR）相互作用，從而阻止內皮細胞增殖和新生血管形成。全長的Avastin易純化和溶解；Lucentis沒有Fc片段，不會有抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性作用，比Avastin毒性作用更小，更安全。在1a的治療時間里，Avastin發(fā)生嚴重的系統(tǒng)性不良反應的幾率比Lucentis更高（24%和19%，P=0.04）[18]。在恒河猴誘導CNV模型中，對于CNV引起的視網(wǎng)膜增厚改善分別為18%和14.8%，Lucentis效果更明顯[19]?？蛋匚髌帐侵袊灾餮邪l(fā)的VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，能競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活[20]。臨床實驗表明，康柏西普在治療高度近視CNV具有良好的療效且安全性高[21]。86.2%的患者在治療后最佳矯正視力較治療前提高5個以上字母數(shù)，并在治療后6周視力仍保持穩(wěn)定[22]。Eylea是人VEGF受體1和受體2胞外區(qū)結合域與人免疫球蛋白Fc段基因重組形成的融合蛋白，是新一代廣譜作用于VEGF家族成員的藥物?，F(xiàn)有的單克隆抗體和抗體片段藥物僅能與VEGF-A結合，而Eylea可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結合，從而更徹底的阻斷VEGF受體下游信號通路。因此，Eylea的眼內注藥劑量可顯著低于其他藥物，且半衰期長，藥物作用更持久。然而其在視網(wǎng)膜穿透性上不如小分子Lucentis，在穿透視網(wǎng)膜過程中易被神經(jīng)細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞截獲，形成蛋白質復合物，導致視網(wǎng)膜色素上皮細胞凋亡。臨床Ⅲ期實驗在治療48周時，治療組視力提高13.5個字母，對照組提高3.9個字母，顯示了Eylea對高度近視繼發(fā)CNV有效性[23]。

盡管抗VEGF藥物治療是目前HM-CNV臨床治療的一線方法，可以幫助患者獲得視力提高和生活質量改善。但在安全性方面，由于HM-CNV患眼常有較薄的RPE和復雜的視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜劈裂、脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮等癥狀，眼內注射藥物治療的風險較大，導致病灶收縮牽拉黃斑可能會加劇原有的視網(wǎng)膜劈裂。治療頻率、再治療以及終止治療的標準等具體用藥方案尚無定論。由于抗VEGF藥物治療的臨床經(jīng)驗最初來自于老年性黃斑病變（age-related macular degeneration，AMD）， 因此 HM-CNV的治療方案也仿照核心治療3次之后按需治療（3+PRN）。但部分CNV的病灶在首次治療后消退或者穩(wěn)定，多次治療不僅增加經(jīng)濟負擔，也增加球內注射等并發(fā)癥的風險，故采用1+PRN的方案。然而迄今為止仍未有研究顯示兩種治療方案的療效區(qū)別。

3.3 聯(lián)合治療

單純的PDT治療之后7d以內，VEGF明顯上調，原因在于PDT的最初階段之后，氧化或局部缺血引起了VEGF的表達。而Saviano等[24]研究表明，PDT聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥可以減少單純注射治療的次數(shù)，不僅減輕了患者的經(jīng)濟壓力，也減少多次玻璃體腔注射的不良影響，避免潛在的副作用。此外，也可在PDT治療的同時使用糖皮質激素抗炎及減輕血管滲漏，例如玻璃體腔注射曲安奈德（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA） 可減輕 PDT 治療后的炎癥反應，從而減少視網(wǎng)膜反應性水腫，再采用抗VEGF藥物抑制CNV的復發(fā)。

在我國，HM-CNV是常見的對患者視功能影響極大疾病。但目前抗VEGF療法以及聯(lián)合療法仍未有標準化的方案用以判斷療效、再治療指標以及用藥頻率。隨著對HMCNV研究的深入，相信會有更有效、安全、經(jīng)濟的治療方法不斷出現(xiàn)，特別是針對HM遺傳性的基于藥物基因組學的精準醫(yī)療。