前額葉皮層NMDA受體NR2B亞基與工作記憶的關(guān)系

趙自芳 ，鮑 林 ，尹毅青

（1.北京大學中日友好臨床醫(yī)學院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 手術(shù)麻醉科，北京 100029）

前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）是編碼和執(zhí)行工作記憶的主要腦區(qū)，工作記憶編碼的確切機制目前尚不明確，但在執(zhí)行工作記憶任務時能記錄到PFC神經(jīng)元存在特異的持續(xù)放電現(xiàn)象，目前認為這可能是工作記憶編碼過程的神經(jīng)生理基礎。PFC分布大量的 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors， NMDARs），尤其是激動后失活緩慢的NR2B亞基，對持續(xù)性放電和正常工作記憶功能的維持至關(guān)重要。然而，NR2B對包括工作記憶在內(nèi)的PFC相關(guān)認知功能卻存在雙向影響，若受體過度表達或激活，也可能產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性作用，導致神經(jīng)元損傷或凋亡，甚至引發(fā)精神疾病。本綜述旨在闡釋PFC、NR2B亞基和工作記憶的相互關(guān)聯(lián)。

1 前額葉皮層是工作記憶的神經(jīng)解剖基礎

工作記憶（working memory）是機體接收刺激后，分析思維中的瞬時信息并隨之做出有目的行為的一種能力。其包括2方面內(nèi)容：（1）對瞬時變化的外界環(huán)境信息的感知；（2）從既往記憶儲存庫中迅速檢索并再現(xiàn)類似事件[1]。機體在對“重要信息”的處理中涉及很多更高級的認知和執(zhí)行功能如思考、計劃和理解力等，而工作記憶就是這些高級功能所需的記憶信息的中轉(zhuǎn)樞紐，可以使機體能有選擇性處理外界環(huán)境信息[2]。

前額葉皮層是指額葉中央前回和中央旁小葉以前的大腦皮層區(qū)，主要包括背側(cè)PFC（大腦半球的背外側(cè)面）、腹內(nèi)側(cè)PFC（內(nèi)側(cè)面）和眶額皮層（眶面）。PFC具有豐富的皮層間和皮層下交互纖維聯(lián)系組成兩類回路，分別以認知和情感工作記憶來指導個體行為。PFC在許多高級認知功能中都發(fā)揮著重要作用，包括工作記憶、注意力、思維、邏輯推理等。PFC結(jié)構(gòu)損傷或功能紊亂與許多臨床疾病或精神癥狀的發(fā)生相關(guān)，如精神分裂癥、抑郁癥、注意缺陷多動障礙、神經(jīng)病理性疼痛等[3]。

PFC與正常工作記憶功能密切相關(guān)[4～6]。PFC在分子水平、神經(jīng)解剖學水平以及神經(jīng)功能方面都是一個很特殊的腦區(qū)，其參與調(diào)控許多高級認知功能，包括工作記憶、情感回憶、注意力以及行為抑制等，尤其是對工作記憶必不可少。研究發(fā)現(xiàn)，衰老會伴隨著前額葉皮層活性下降，進而表現(xiàn)為空間工作記憶功能受損[7]。Müller等[8]發(fā)現(xiàn)PFC受損的患者表現(xiàn)出工作記憶功能損害。電生理和影像學研究也發(fā)現(xiàn)研究對象在執(zhí)行延遲反應工作記憶任務時，在PFC能記錄到特異性的持續(xù)性電活動，而這種特異性的電活動對工作記憶中信息的存儲至關(guān)重要[9，10]。通過工作記憶篩選的“重要信息”暫時性地在意識中留存，之后在完成信息的下級調(diào)控，而持續(xù)性的神經(jīng)放電活動是信息能夠暫時保留的電生理基礎。隨著線索信息的反復鞏固加強，PFC神經(jīng)元放電活動也隨之增強，經(jīng)歷一定的延遲期后，會引發(fā)1次行為反應，之后電位又回到基線水平。產(chǎn)生這種特異性持續(xù)放電活動的細胞是PFC神經(jīng)元的一個亞群，被稱為Delay細胞，目前推測這類細胞及其產(chǎn)生的特異性放電活動是工作記憶的細胞學和電生理基礎。PFC結(jié)構(gòu)最為特殊的就是存在Delay細胞及其介導的特異性持續(xù)電活動，這是PFC與工作記憶功能密切相關(guān)的解剖學證據(jù)[11]。

2 NR2B-NMDARs的生理學特征

NMDARs是離子通道型谷氨酸受體的一種，主要位于突觸后膜致密區(qū)，構(gòu)成的配體門控的陽離子通道主要對Ca2+有較高的通透性。功能性NMDARs主要包含1個固定的 NR1二聚體和 2個 NR2（NR2A-D）或 NR3（NR3AB）亞單位形成異四聚體復合物[12]。其中NR2有多種亞型，各種亞型由于開放時間、鈣離子通透性、衰減時間以及對藥物敏感性等方面的變化而表現(xiàn)出不同的功能，NR2A和NR2B是最重要的兩類，二者都對突觸可塑性以及學習記憶功能有著不可或缺的作用[13，14]。NR2B亞基主要分布在前腦區(qū)皮層內(nèi)，此外在海馬、丘腦、紋狀體以及脊髓等也有大量分布[15]。NR2B是一種陽離子通道，受配體門控和電壓門控雙重調(diào)控，Mg2+對其具有電壓依賴的阻斷作用。NR2B激活時，對Na+、K+有通透性，但主要是對Ca2+具有高通透性。NR2B功能的調(diào)節(jié)呈“雙向”性，高頻刺激可通過鈣／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ引起突觸后膜致密區(qū)磷酸化，促進LTP的形成，可促進NR2B表達，形成良性循環(huán)增強學習記憶功能。而低頻刺激可能通過其它非鈣／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ下游信號通路形成長時程抑制 （long-term depression，LTD）。但如NR2B過度表達或過度激活，可能會導致谷氨酸興奮性毒性反應的發(fā)生[16，17]。

3 前額葉皮層NR2B-NMDARs是工作記憶的重要分子學基礎

目前已證實NMDARs是認知功能重要的分子基礎，PFC的NR2B亞基對正常工作記憶功能的維持更是不可或缺，NR2亞基表達的變化會直接影響工作記憶功能。其確切的機制目前尚未完全明了，但可能與以下機制有關(guān)。

3.1 NR2B參與PFC結(jié)構(gòu)發(fā)育和功能成熟

NMDARs的表達具有時間和空間特異性，不同個體在不同的發(fā)育時期會表現(xiàn)出不同的生理學和功能特征。研究發(fā)現(xiàn)在大腦突觸結(jié)構(gòu)和學習能力的發(fā)育成熟過程中，NR2B表達逐漸減少而NR2A表達增加，因此在海馬和初級感覺皮層等腦區(qū)，NR2B/NR2A比值在認知功能發(fā)育過程中逐漸降低[18]。但PFC則并不存在這種NR2B向NR2A轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象，研究證實成年鼠的在神經(jīng)發(fā)育過程中，NR2B在PFC的表達水平并未出現(xiàn)下降，而是持續(xù)保持在較高水平[19，20]。PFC中NR2B/NR2A比值在生長發(fā)育過程中保持恒定，能促進PFC的突觸發(fā)育和功能成熟。在幼年期末/成年期初，介導LTP主要是PFC而非背側(cè)海馬，該時期PFC的NR2B對LTP影響最顯著，此階段阻斷PFC的NR2B或者NMDARs會直接抑制LTP的形成[21]。這表明NR2B可能直接參與PFC的回路精細化發(fā)育以及功能成熟，而后者對維持正常的工作記憶功能不可或缺。

3.2 NR2B亞基參與PFC特異性放電活動的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)

在執(zhí)行工作記憶任務時可以記錄到特異的持續(xù)放電活動，目前認為NR2B亞基直接參與這種特異性放電的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)[9]。首先，從生理特性方面，與NR2A相比，NR2B激活后的失活更緩慢，該特性更符合工作記憶的生理特征。含NR2B亞基的NMDARs受體通道開放時間更長，可以允許更多的鈣離子和鈉離子通過，從而延長工作記憶相關(guān)的去極化電位和突觸閾下電位累積（subthreshold synaptic summation）[22]。暫時性閾下電位累積的越多可以讓神經(jīng)元越接近爆發(fā)放電的閾值，最終表現(xiàn)出認知功能增強[23]。其次，從接受外界刺激信息到引發(fā)行為反應存在延遲期，在此期間要求PFC神經(jīng)元能夠保持持續(xù)活性。目前推測正是由于NR2B亞基衰減緩慢的特性，影響NMDARs受體通道動力學，使得PFC能產(chǎn)生執(zhí)行工作記憶等認知功能必需的持續(xù)性放電活動。Wang等[24]最先報道了靈長類動物背側(cè)PFC的Delay細胞存在由NMDARs介導的特異性持續(xù)性放電活動，選擇性阻斷NR2B能顯著抑制Delay細胞的持續(xù)放電，進而損害工作記憶功能，這說明NR2B與工作記憶功能直接相關(guān)。相比之下，其他參與Delay細胞功能調(diào)節(jié)的受體，如氨甲基磷酸（AMPA）受體，其阻滯效應則呈遲發(fā)性，其對Delay細胞的抑制作用在持續(xù)性放電活動之后才逐漸表現(xiàn)出來。因此，其余參與調(diào)節(jié)的受體活性高低可能只對Delay細胞去極化過程有促進作用，而NMDARs尤其NR2B在工作記憶編碼執(zhí)行中伴隨的持續(xù)性放電活動作用更顯著。

3.3 NR2B亞基影響LTP的形成

工作記憶包含已貯存的長期記憶“召回”和新的長期記憶形成，而LTP是學習記憶等長期記憶的主要分子機制之一，目前發(fā)現(xiàn)NR2B對于PFC腦區(qū)LTP的形成和依賴于PFC相關(guān)記憶的形成也發(fā)揮著重要作用。Cui等[25]證實，通過轉(zhuǎn)基因方法使前額葉腦區(qū)的NR2B亞基選擇性高表達后，在電生理實驗中可以發(fā)現(xiàn)PFC腦區(qū)的LTP選擇性增強，而NR2B的選擇性拮抗劑Ro25-6981則可以完全逆轉(zhuǎn)該效應。其具體機制可能是NR2B激活后，陽離子通道開放，細胞膜外Ca2+內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，然后通過鈣／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ進而引起基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達和突觸后膜功能改變，最終促進LTP的形成。

4 NR2B對認知功能存在雙向影響

PFC分布的NR2B亞基對正常工作記憶功能的重要性不言而喻，其表達水平和活性的升高可以增強認知功能和突觸可塑性，或者使受損的認知功能恢復正常，但若NR2B過度表達卻也可能會導致細胞內(nèi)鈣離子水平超載，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性作用并造成神經(jīng)元損害，甚至導致某些疾病的發(fā)生[2]。對存在常規(guī)治療無效的伴異常放電的癲癇兒童行責任病灶切除后發(fā)現(xiàn)，患兒的異常病灶與健康對照組相比NR2B/NR2A比值更高[26]。在成年期，NR2B的表達水平增加可以增強認知功能。但研究發(fā)現(xiàn)在剛出生時的早期發(fā)育期，以致癲癇劑量的NMDA激動谷氨酸受體會引起成年期認知功能損害[27]，而該時期正是前額葉腦區(qū)NR2B表達水平較高的時期，這提示在發(fā)育早期NR2B的過度激活會導致持續(xù)性的認知功能損害。這可能是由于在發(fā)育早期，NR2B會增加大腦對外界環(huán)境因素的易損性和敏感性，而且在該時期發(fā)生的損傷會直接影響成年后的認知功能。綜上所述，在正常發(fā)育過程中，NR2B的表達水平對認知功能存在的雙向作用，既可改善認知功能，但也可能損害認知功能。因此在不同發(fā)育期對NR2B表達和活性的調(diào)節(jié)就尤為重要。

5 總結(jié)與展望

PFC是一個在分子學、解剖結(jié)構(gòu)和功能方面都有獨特特征的腦區(qū)，與正常的認知功能密切相關(guān)，是工作記憶的神經(jīng)解剖學基礎。其表達豐富的NR2B-NMDARs具有獨特的生理學特性和發(fā)育特點，是PFC在工作記憶編碼和執(zhí)行期間產(chǎn)生特異性持續(xù)性電活動的分子基礎，但如NR2B過度表達或激活也可能會引起興奮性神經(jīng)毒性作用，損害認知功能甚至導致疾病發(fā)生。因此，NR2B在PFC及其相關(guān)的工作記憶功能中扮演著雙刃劍的角色，其對PFC功能和正常的工作記憶功能是改善還是抑制，以及具體機制都尚需進一步探究。