2018年美國ASCO年會晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療進展

2018年6月1日至5日，第54屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會在美國芝加哥盛大召開。本屆ASCO以“傳遞發(fā)現(xiàn)－擴展精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域”為主題，共有來自78個國家的超過12 000份摘要在年會期間進行了現(xiàn)場展示，為來自全球的腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者企業(yè)人士提供了巨大的學(xué)術(shù)進展交流平臺。本屆會議報道了有關(guān)乳腺癌診療的很多重要研究發(fā)現(xiàn)和臨床試驗成果，尤其是晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的進展亮點頻出，15篇口頭報告中6篇聚焦內(nèi)分泌治療，102篇壁報摘要中有約30篇聚焦內(nèi)分泌治療。本文將對年會中的晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療方面的最新進展進行概述。

1 晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀

對于激素受體（hormone receptor，HR）陽性晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是大多數(shù)患者的優(yōu)先選擇。然而，在第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）為主要治療藥物的傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療時代，一線內(nèi)分泌治療僅帶來8～14個月的無進展生存時間（progression free survival，PFS）獲益。而經(jīng)過AI內(nèi)分泌治療，或一線內(nèi)分泌解救治療進展的患者，再次行AI治療的PFS僅為3個月［1］。因此，如何延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥成為晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略的研究熱點。其中選擇性激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor downregulators，SERDs）藥物氟維司群由于其獨特的作用機制，使晚期HR陽性乳腺癌一、二線內(nèi)分泌治療的PFS有了顯著提高，成為晚期HR陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要藥物之一［2］。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療耐藥可能與雌激素信號通路及其他信號分子之間的交叉影響，如細胞內(nèi)第二信使通路（PI3K/AKT/mTOR信號通路）、細胞周期蛋白激酶通路（cyclin D1-CDK4/6信號通路）等有關(guān)［3-4］。因此針對以上兩條信號通路的CDK4/6抑制劑以及PI3K抑制劑在多項研究中顯示出能夠延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥，從而顯示出極大的臨床研究前景和價值。本屆ASCO口頭報告中，最重要的4項晚期HR陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的臨床研究試驗藥物CDK4/6抑制劑（A1000：MONALEESA-3研究；A1002：MONARCH-2研究）、PI3K抑制劑（LBA1006：SANDPIPER研究）和mTOR抑制劑（A1005：BOLERO-6研究），均為以上兩大類藥物。

2 CDK4/6抑制劑逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥

HR陽性乳腺癌的增殖依賴于細胞周期蛋白D1，該蛋白激活CDK4/6通路，導(dǎo)致G1～S期的轉(zhuǎn)錄并且進入到細胞周期中。而CDK4/6通路的抑制劑，通過阻止細胞周期從G1期至S期的發(fā)展，達到抑制細胞增殖和DNA合成的目的［5］。在一線和二線內(nèi)分泌治療中，相繼誕生的palbociclib、ribociclib和abemaciclib三個CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的療效（有效率和PFS）顯著提高，徹底改變了以往內(nèi)分泌治療的效果［6-10］。

CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群，在先前HR陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療進展中證實獲得療效［9］，但尚無研究評估CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群對未經(jīng)治療的HR陽性/HER-2陰性、內(nèi)分泌治療時間＞12個月復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者的療效。本次大會有多篇摘要，對ribociclib作為CDK4/6抑制劑的代表性藥物進行了探討。既往在Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-2研究［7］中，內(nèi)分泌治療聯(lián)合ribociclib較單用內(nèi)分泌治療能顯著延長絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后的HR陽性/HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的PFS。而本次大會上介紹的MONALEESA-3（Abs 1000）臨床試驗，則探討了Ribociclib聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)后HR陽性/HER-2陰性的晚期乳腺癌患者中應(yīng)用的療效。該研究結(jié)果表明，與安慰劑+氟維司群相比，行Ribociclib+氟維司群治療患者的PFS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義及臨床意義的改善（20.5個月vs.12.8個月；風險比為0.593；P＜0.001）；疾病進展風險降低41%。在亞組患者中，ribociclib治療獲益一致，ribociclib+氟維司群一線治療中PFS延長（中位未達到月數(shù)vs.18.3個月；風險比為0.577；95%CI為0.415～0.802），二線治療中患者的PFS也觀察到獲益（14.6個月vs.9.1個月；風險比為0.565；95%CI為0.428～0.744），總體上安全性可控，與上述的Ⅲ期臨床試驗中的ribociclib研究基本一致。因此ribociclib聯(lián)合氟維司群可能成為HR陽性/HER-2陰性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者新的一線或二線治療選擇，這是第一項表明CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群對MBC患者，及既往（新）輔助內(nèi)分泌治療完成后12個月復(fù)發(fā)患者的有效研究。

Abemaciclib作為CDK4/6抑制劑的另一種代表性藥物，在本次大會上也有多篇摘要報道。既往報道已顯示在HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者中，abemaciclib單藥（MONARCH-1［8］）及聯(lián)合氟維司群（MONARCH-2［9］）或聯(lián)合AI（MONARCH-3［10］）治療的療效與耐受性。本次大會報道了MONARCH2（Abs 1002）研究中對絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期乳腺癌患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。該研究表明，abemaciclib聯(lián)合氟維司群和GnRH激動劑顯著改善絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期MBC患者的PFS（中位未達到月數(shù)vs.10.5個月，風險比為0.446）和客觀緩解率（objective response rate，ORR），ORR為60.8%vs.28.6%。abemaciclib相關(guān)的腹瀉不良反應(yīng)事件通常是可預(yù)測（早期出現(xiàn)）、可管理（常規(guī)劑量的止瀉藥物及abemaciclib劑量減少）、可逆的。在abemaciclib聯(lián)合氟維司群的基礎(chǔ)上增加GnRH激動劑未觀察到額外的不良反應(yīng)，與其他abemaciclib研究一致［11-12］。因此abemaciclib聯(lián)合氟維司群也可能成為HR陽性/HER-2陰性絕經(jīng)后MBC患者新的一線或二線治療選擇。

3 mTOR-AKT-PI3KCA通路抑制劑逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥

mTOR-AKT-PI3KCA通路與腫瘤生長、增殖和生存相關(guān)，該信號通路通常因PI3KCA基因獲得性功能突變和（或）擴增而活化。PIK3CA編碼PI3K-α的變體催化亞基［11］，40%ER陽性/HER-2陰性乳腺癌中檢測到PIK3CA突變，ER和mTOR-AKT-PI3KCA通路存在信號交叉，起到抗腫瘤作用。

Taselisib（GDC-0032）是二代突變選擇性PI3K抑制劑，本次大會報道了有關(guān)taselisib的SANDPIPER研究（LBA1006）初次結(jié)果分析。該研究是一項“taselisib+氟維司群”與氟維司群單藥對比，治療HR陽性/PI3KCA突變局部晚期或MBC患者的Ⅲ期臨床試驗。初次結(jié)果分析已達到首要研究終點，即taselisib聯(lián)合氟維司群顯著改善PIK3CA突變患者的PFS（研究者評估），中位PFS由5.4個月提高至7.4個月（風險比為0.70，P=0.003 7）。次要研究終點，包括ORR等顯示出taselisib聯(lián)合氟維司群有一致的改善，但OS終點數(shù)據(jù)尚未得到。進行的探索性PFS分析顯示，在PIK3CA未突變的患者中，taselicib聯(lián)合氟維司群仍有療效（19.7%vs.14.7%），因此不能完全排除這部分患者人群的使用。taselisib聯(lián)合氟維司群安全性可預(yù)期，其中最常見的不良反應(yīng)是胃腸道的腹瀉、惡心、腸炎、胃炎和高血糖，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的永久性停藥在taselisib聯(lián)合氟維司群組中比例為20.5%，較安慰劑組2.5%更高。該聯(lián)合方案所挑戰(zhàn)的可耐受性常導(dǎo)致治療中斷，對這部分患者的臨床獲益可能有限。

依維莫司（EVE）是口服雷帕霉素衍生物，通過變構(gòu)效應(yīng)與mTORC結(jié)合，抑制PI3K-mTOR通路［13］。既往報道的BOLERO-2研究中，“EVE+依西美坦（EXE）”較EXE單藥治療顯著改善經(jīng)非甾體類第三代芳香化酶抑制劑（NSAI）治療后，疾病進展的HR陽性/HER-2陰性晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8個月vs.3.2個月，風險比為0.45，95%CI為0.38～0.54）［12］。卡培他濱（CAP）為新型口服抗腫瘤藥物，既往CAP單藥治療HER-2陰性晚期乳腺癌的中位PFS為4.1～7.9個月。主要研究終點為研究者評估PFS的風險比（EVE+EXE組vs.單藥EVE組），次要研究終點包括評估EVE+EXEvs.單藥CAP的PFS風險比、OS、ORR和藥物安全性等。研究結(jié)果表明，EVE+EXE組中位PFS（8.4個月）與BOLERO-2研究的中位PFS（7.8個月）一致，EVE+EXE組比單藥EVE組（中位PFS為6.8個月）降低疾病進展或死亡風險26%（風險比為0.74）；單藥EVE組治療中位PFS顯著長于既往小樣本Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果（中位PFS為3.5個月），EVE+EXE組未發(fā)生新的不良反應(yīng)事件，CAP組與EVE+EXE組的中位PFS具有顯著性差異（9.6個月vs.8.4個月），可能由于CAP組基線不平衡和潛在的信息刪失較多，且CAP組中位PFS與既往研究中的中位PFS數(shù)據(jù)不一致（4.1～7.9個月），因此BOLERO-6結(jié)果的解釋必須考慮樣本量以及開放性研究設(shè)計的局限性。盡管該研究有一定的局限性，但仍能從分析中得出EVE+EXE相對單藥EVE治療使患者PFS獲益，在同樣治療背景下，建議繼續(xù)使用聯(lián)合方案，EVE+EXE的風險獲益與BOLERO-2研究的結(jié)論一致。

4 結(jié)語

綜上所述，作為“逆轉(zhuǎn)或延緩耐藥”治療的CDK4/6抑制劑、mTOR抑制、PI3K抑制劑等靶向藥物，顯著改善了HR陽性晚期乳腺癌患者的PFS。此外MONALEESA-3、MONARCH-2、SANDPIPER 3項研究的對照組均為氟維司群，且在MONALEESA-3研究中，氟維司群單藥一線治療的PFS達到18.3個月?？梢娮鳛槭讉€SERDs藥物氟維司群在HR陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的重要地位?？陬^報告的4項內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的研究結(jié)果顯示，晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略的變化趨勢從單藥TAM、AI，到氟維司群，再到內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的新模式，改善和造福HR陽性晚期乳腺患者的生存。