侵襲性曲霉病危險(xiǎn)因素及防控措施的研究進(jìn)展

王小紅( WANG Xiao-hong),肖 喻(XIAO Yu),曹先偉(CAO Xian-wei)

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

·綜述·

侵襲性曲霉病危險(xiǎn)因素及防控措施的研究進(jìn)展

王小紅( WANG Xiao-hong),肖 喻(XIAO Yu),曹先偉(CAO Xian-wei)

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

近二十年來，隨著造血干細(xì)胞移植、器官移植、侵襲性操作、化療藥物和免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致臨床患者免疫功能下降，出現(xiàn)深部真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。深部真菌感染的比例逐年增加，其中曲霉菌感染比例僅次于假絲酵母菌，位居第二位。侵襲性曲霉病(invasive aspergillosis， IA)不僅給患者帶來身體上的痛苦，還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。截至目前，尚未有完善的標(biāo)準(zhǔn)指南用來防治IA，環(huán)境因素、患者自身的基礎(chǔ)疾病、免疫功能下降等危險(xiǎn)因素可以增加IA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，分析引起IA的相關(guān)危險(xiǎn)因素尤為重要。本文從IA的危險(xiǎn)因素及防控措施方面進(jìn)行以下綜述，旨在為控制IA的發(fā)生提供支持依據(jù)。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 環(huán)境因素

1.1.1 病房空氣 曲霉菌廣泛存在于自然環(huán)境中，分布在我們生活的各個(gè)角落，如水、物體表面、未凈化的空氣通風(fēng)系統(tǒng)及醫(yī)院病房內(nèi)的粉塵等。北京某三甲醫(yī)院的骨髓移植病房、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)空氣采樣培養(yǎng)結(jié)果顯示，3個(gè)病區(qū)曲霉菌的菌落數(shù)分別為7.73 、8.94和13.19 CFU/m3；同時(shí)，對(duì)空氣分離的曲霉菌與3個(gè)病區(qū)患者分離的菌株進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的菌株與空氣中分離的菌株為同一基因型，說明臨床患者感染的曲霉菌可能來源于病房環(huán)境中的空氣[1]。伊朗德黑蘭的醫(yī)院也進(jìn)行了相似的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病房的空氣中均檢測(cè)出不同濃度的曲霉菌[2-3]。另外，一些學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證明醫(yī)院中未過濾的空氣、通風(fēng)系統(tǒng)及醫(yī)院周圍建筑粉塵中均含有大量的曲霉菌[4]。真菌感染的流行不僅受周圍環(huán)境的影響，不同地域也可以影響真菌的流行；另外，環(huán)境空氣中真菌孢子的濃度呈季節(jié)性變化。西班牙馬德里某醫(yī)院對(duì)空氣中曲霉菌濃度進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，空氣中的曲霉菌濃度呈季節(jié)性變化，春天時(shí)濃度較低(1.3 CFU/mm3)，秋天時(shí)濃度較高(12 CFU/mm3)[5]。曲霉菌能夠在干燥的環(huán)境下存活幾個(gè)月，主要是由曲霉菌的以下結(jié)構(gòu)特征決定：(1)曲霉菌孢子體積小，其疏水性可以使其在空氣中存活較長時(shí)間；(2)曲霉菌表面的棘刺可增加空氣阻力；(3)曲霉菌能分泌一種疏水蛋白，該蛋白對(duì)曲霉菌在空氣中生長形成新的孢子起著重要作用；(4)細(xì)胞表面的黑色素使其可以耐受紫外線的照射[6]。以上這些特點(diǎn)為曲霉菌在空氣中的傳播提供了有利條件。普通人群每天都會(huì)吸入許多孢子，真菌孢子可以定植在呼吸道的黏膜中，當(dāng)人體免疫功能低下時(shí)容易引起侵襲性感染。因此，空氣傳播可能是引起IA傳播的主要方式之一。

1.1.2 水 醫(yī)院使用的水中也含有真菌及孢子，醫(yī)院的配水系統(tǒng)中有很多絲狀真菌，同時(shí)院外的管道水中也發(fā)現(xiàn)相同的菌株。采用分子生物學(xué)方法分析后發(fā)現(xiàn)，水中的曲霉菌與IA患者體內(nèi)分離的病原菌具有同源性[7]。中國某些醫(yī)院也進(jìn)行了醫(yī)院水源的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)定植或感染的曲霉菌與水中的曲霉菌有同源性[1,3]。上述研究均顯示水源可能是曲霉菌傳播的一種媒介。因此，水源傳播可能是IA傳播的另一種方式。

1.1.3 物體表面 病房的地面、地毯、盆栽、床頭桌、墻壁、患者身上的敷料、護(hù)士站操作臺(tái)及治療車的表面均檢測(cè)出不同濃度的曲霉菌，通過分子生物學(xué)方法證實(shí)，上述物體表面檢出的曲霉菌與患者體內(nèi)分離的曲霉菌有同源性。但是，沒有文獻(xiàn)可以證實(shí)是物體表面的曲霉菌產(chǎn)生孢子傳播至患者，還是定植在患者體內(nèi)的曲霉菌傳播至病房物體表面。同樣，在病房通風(fēng)口的表面也檢測(cè)到較高濃度的曲霉菌，運(yùn)用分子生物學(xué)的方法證實(shí)通風(fēng)口處的曲霉菌與患者體內(nèi)的曲霉菌有同源性[8]?？赡苁怯捎谕L(fēng)口處的溫度和濕度適合曲霉菌的生長，而且通風(fēng)口也是容易被忽視的區(qū)域，導(dǎo)致大量的曲霉菌在通風(fēng)口處定植。因此，病房中物體表面的曲霉菌也可能是IA病原菌的來源之一。

1.2 患者自身因素

1.2.1 患者中性粒細(xì)胞減少 中性粒細(xì)胞減少和細(xì)胞免疫缺陷是免疫系統(tǒng)功能下降的主要原因，免疫系統(tǒng)功能下降容易引起侵襲性真菌感染。中性粒細(xì)胞在控制感染的過程中扮演著重要角色，這些細(xì)胞對(duì)急性炎癥反應(yīng)的觸發(fā)、反應(yīng)，以及對(duì)真菌的清除起著非常重要的作用。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)能吞噬休眠的孢子，以呼吸暴發(fā)的方式抑制真菌在宿主體內(nèi)生長。許多學(xué)者認(rèn)為中性粒細(xì)胞減少維持的時(shí)間越長，中性粒細(xì)胞減少越明顯，侵襲性真菌病的發(fā)生率越高。急性白血病患者真菌感染率與患者體內(nèi)的白細(xì)胞相關(guān)，80%白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞，真菌感染率與患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)；如果中性粒細(xì)胞數(shù)量下降至0.10×109/L，真菌感染的發(fā)生率會(huì)上升至100%。另外，患者中性粒細(xì)胞減少持續(xù)的時(shí)間也是非常重要的因素，如果中性粒細(xì)胞減少持續(xù)3個(gè)星期，真菌感染的發(fā)生率為60%。中性粒細(xì)胞不僅與真菌感染的發(fā)生率有關(guān)，還與細(xì)菌和真菌感染的恢復(fù)有關(guān)，患者長時(shí)間嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(0.10×109/L)可以引起極高的致死率[9-10]。引起中性粒細(xì)胞減少的原因很多，如腫瘤細(xì)胞毒性藥物和放射治療、自身免疫性疾病、HIV感染、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、長期接受糖皮質(zhì)激素治療、骨髓干細(xì)胞移植等均可引起中性粒細(xì)胞減少。

1.2.2 患者體內(nèi)鐵過量 鐵過量一般在需要大量輸血的患者中出現(xiàn)，如骨髓增生異常綜合征患者。鐵對(duì)霉菌的生長和毒力起著重要的作用，而且鐵過量可能會(huì)加重黏膜損傷和破壞患者自身的細(xì)胞防御系統(tǒng)。骨髓中鐵過量是IA發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，研究[11]發(fā)現(xiàn)，部分IA患者出現(xiàn)骨髓鐵增加。Ibrahim等[12]通過研究小鼠IA模型，比較兩性霉素脂質(zhì)體單獨(dú)用藥和與鐵螯合劑地拉羅司聯(lián)合用藥的療效，結(jié)果顯示，地拉羅司單獨(dú)用藥或與兩性霉素脂質(zhì)體聯(lián)合用藥對(duì)小鼠IA均有效，地拉羅司單獨(dú)用藥不但可以延長IA小鼠的生存時(shí)間，還能增強(qiáng)兩性霉素脂質(zhì)體的抗真菌作用。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，鐵過量患者使用去鐵酮和地拉羅司等新的鐵螯合劑可以增加抗真菌藥物活性。綜上所述，高水平的骨髓鐵是IA發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2.3 患者自身基礎(chǔ)疾病 患者自身的基礎(chǔ)疾病，如肺部疾病、肝疾病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病等可能導(dǎo)致發(fā)生IA的風(fēng)險(xiǎn)增加。中國有學(xué)者[13]調(diào)查顯示，侵襲性真菌病的患者常有以下基礎(chǔ)疾病：糖尿病(15.8%)、慢性阻塞性肺疾病(13.3%)、惡性血液疾病(10.3%)，IA的發(fā)生可能與患者自身基礎(chǔ)疾病相關(guān)。國外也有學(xué)者[1, 14]證明，慢性阻塞性肺疾病、血液疾病、嚴(yán)重的肝疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及器官移植等可能是引起IA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，患者自身的基礎(chǔ)疾病可能是IA發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

1.2.4 患者自身的其他危險(xiǎn)因素 近年有學(xué)者研究[15]證實(shí)，與先天性免疫和特異性免疫相關(guān)的一些基因突變可以引起侵襲性真菌病。有研究[16-17]證明，侵襲性真菌病的發(fā)生與一些基因相關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)13個(gè)免疫相關(guān)基因，其中22個(gè)單核苷酸多態(tài)性與煙曲霉菌的感染和預(yù)后有關(guān)，如調(diào)節(jié)白介素(IL-10)、細(xì)胞因子(IL-1子)和細(xì)胞因子受體(TNF2R)的基因，Toll樣受體(TLRs)基因的多態(tài)性和腫瘤壞死因子α(TNF-α)基因的多態(tài)性。

IL-10是一個(gè)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子。目前認(rèn)為與IL-10啟動(dòng)相關(guān)的基因有ATA和ACC。有研究已經(jīng)觀察到ACC單體型與IL-10的下降有關(guān)，相比IL-10未降低的患者來說，ACC單體型的患者侵襲性真菌病的發(fā)生率降低至原來的1/9；而在有ATA單體型(與IL-10的上調(diào)有關(guān))的患者侵襲性真菌病發(fā)生率則明顯升高[18]。

TLRs是一類表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的跨膜蛋白，主要通過與幾種銜接蛋白相互作用激活轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)炎癥因子和特異性免疫。TLRs的多態(tài)性可以增加侵襲性真菌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。上皮細(xì)胞中TLR2和TLR4的缺失會(huì)使侵襲性真菌病的發(fā)生率增高，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TLR1和TLR6的多態(tài)性可以出現(xiàn)類似的結(jié)果[19]。

TNF-α由吞噬細(xì)胞分泌，發(fā)生真菌感染時(shí)能夠激活T淋巴細(xì)胞；TNF-α是通過TNFR1激發(fā)促炎因子發(fā)揮作用。TNFR1基因的多態(tài)性與IA感染有關(guān)，有學(xué)者[20]已經(jīng)證明IA患者TNFR1的mRNA表達(dá)量較非IA患者明顯降低。纖溶酶原基因和甘露聚糖結(jié)合凝集素基因的多態(tài)性也是引起IA的基因因素。另外，與IA相關(guān)的還有14個(gè)編碼細(xì)胞因子、趨化因子及其受體(CCL2、CCR1、CCR5、CCR7、CXCL10、ICAM-1、IFNG、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12B、IL-18、SCYA20)[21]。

2 防治措施

臨床上確保住院患者生活在沒有孢子的環(huán)境下是很難的，但我們可以通過采取相應(yīng)的措施，盡量使住院患者IA發(fā)病率降至最低，可以從以下方面努力。

2.1 空氣 醫(yī)院環(huán)境空氣中曲霉菌孢子濃度是IA的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。因此，可以采取相應(yīng)措施，控制環(huán)境空氣中曲霉菌孢子的濃度，減少免疫功能不全或低下的患者曲霉菌暴露，降低患者IA的發(fā)生率，如應(yīng)用高效粒子空氣凈化和層流的方式改善醫(yī)院的空氣質(zhì)量[21]?？諝饬Ｗ觾艋鲗?duì)大于0.3 μm直徑的粒子是非常有效的，有效率高達(dá)99.97%，病房中使用這種凈化器后，空氣中的曲霉菌濃度明顯下降。有學(xué)者[22]認(rèn)為，可通過適當(dāng)?shù)南拗撇》靠照{(diào)的使用，降低曲霉菌濃度；還可將進(jìn)行干細(xì)胞移植后的患者及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(<100 cells/mm3)超過一周的患者轉(zhuǎn)到特殊病房，特殊病房空氣中的曲霉菌濃度需進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，當(dāng)患者的中性粒細(xì)胞升至500 cells/mm3以上時(shí)，可將其轉(zhuǎn)移到普通病房；還可以通過加強(qiáng)病房環(huán)境曲霉菌的控制措施，如定期檢查病房空調(diào)通氣口，控制病房周圍建筑施工等，將空氣中的曲霉菌孢子濃度降至最低。有學(xué)者提議，未凈化的空氣中曲霉菌最高濃度應(yīng)不超過5 cells/mm3，但也有其他學(xué)者推薦最高濃度應(yīng)不超過10～25 cells/mm3，高效粒子空氣凈化器凈化空氣后，空氣中曲霉菌的最高濃度應(yīng)不超過0.1 cells/mm3[8]。

2.2 水 醫(yī)院內(nèi)用水可以成為曲霉菌傳播的媒介之一，因此，醫(yī)院內(nèi)循環(huán)水系統(tǒng)的處理對(duì)減少曲霉菌病的發(fā)生有重要作用。醫(yī)院病房內(nèi)的浴室需要進(jìn)行常規(guī)的消毒處理，包括浴室的墻壁和地板，可以降低水源中曲霉菌的濃度；但是，由于水源中的曲霉菌最低濃度至今無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，日常的水源監(jiān)測(cè)并沒有推薦對(duì)霉菌孢子進(jìn)行監(jiān)測(cè)。另外，高?；颊叩姆块g需要每日進(jìn)行消毒，地板表面有溢出的液體均要立即清理。清潔工具可能攜帶粉塵和孢子殘?bào)w，因此清潔工具不能繼續(xù)清理其他地方[22-23]。

2.3 藥物預(yù)防 盡管通過對(duì)醫(yī)院內(nèi)水和空氣采取的相應(yīng)措施可有效地降低醫(yī)院IA的發(fā)生率，但有些高?；颊逫A發(fā)生率仍未降低，因此，有學(xué)者推薦使用抗真菌藥物預(yù)防高?；颊逫A的發(fā)生。有研究[9]顯示，接受過造血干細(xì)胞移植和化學(xué)治療的患者預(yù)防性使用抗真菌藥物后，侵襲性真菌病的患病率有所下降。雖然預(yù)防性使用抗真菌藥物可以使IA發(fā)生率下降，但需要在綜合評(píng)估預(yù)防用藥的合理性、費(fèi)用、抗真菌藥物的有效性和毒性、抗真菌藥物的誘導(dǎo)耐藥等問題之后才使用。預(yù)防用藥的維持時(shí)間沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前主要根據(jù)患者的基本情況決定，如中性粒細(xì)胞減少癥患者預(yù)防性用藥的時(shí)間需依據(jù)中性粒細(xì)胞的數(shù)量>1 000 /μL確定[11]。

2.4 鐵過量治療 目前，一些研究已證明在體外聯(lián)合使用鐵螯合劑(乳鐵蛋白、環(huán)匹羅司)和去鐵酮能夠更有效地抑制曲霉菌的孢子增長，比單獨(dú)使用兩性霉素B、酮康唑和氟康唑的效果好，美國食品藥品管理局和歐洲藥監(jiān)局都已批準(zhǔn)去鐵酮作為臨床用藥[24]，為使用去鐵銅相關(guān)的衍生物控制IA的發(fā)生、發(fā)展提供了新的治療方向。

2.5 免疫治療和疫苗 先天性免疫是通過T細(xì)胞介導(dǎo)來防御曲霉菌感染，特別是Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生對(duì)抗真菌的抗原。免疫功能低下患者發(fā)生IA的風(fēng)險(xiǎn)較高，主要由于各種原因(包括糖皮質(zhì)激素治療)導(dǎo)致自身T細(xì)胞的免疫功能下降。有學(xué)者[25]證明小鼠注射曲霉菌孢子特異性的Th1細(xì)胞后轉(zhuǎn)化產(chǎn)生CD4+T細(xì)胞能使小鼠IA發(fā)生率降低。另外，其他學(xué)者采用針對(duì)曲霉菌的特異性免疫治療方法治療那些接受造血干細(xì)胞的患者，患者的免疫功能得到較快的恢復(fù)[26]。最近，有學(xué)者[27]提出新的免疫治療方法，在患者尚未出現(xiàn)免疫功能不全或低下時(shí)的某個(gè)時(shí)間給予接種疫苗，可以有效地降低患者IA的發(fā)病率。嚴(yán)重免疫功能不全的患者在接受移植后一年內(nèi)接種疫苗不能發(fā)揮有效作用，因此，新的免疫治療方法對(duì)這些免疫功能不全患者效果不佳。但是，有學(xué)者[28]已經(jīng)通過動(dòng)物模型證實(shí)在動(dòng)物出現(xiàn)免疫功能不全或低下(中性粒細(xì)胞減少和糖皮質(zhì)激素治療)之前進(jìn)行曲霉菌疫苗接種，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物IA的發(fā)病率明顯下降，說明曲霉菌疫苗可能是將來防治IA的一種方法。

2.6 其他防治方案 病房的地面、毛地毯、盆栽、護(hù)士操作臺(tái)及通風(fēng)口等物體表面可以吸附較多的曲霉菌和曲霉菌孢子，再加上患者自身的基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致免疫功能低下等，均可能是IA發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。因此，積極治療患者的基礎(chǔ)疾病，定期對(duì)病房物體表面進(jìn)行清潔、消毒，減少物體表面的真菌孢子濃度，嚴(yán)格規(guī)范的無菌操作都可以較好地控制IA的發(fā)生。

3 小結(jié)

IA患者一般自身免疫功能低下，且往往合并多種嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不僅需要花費(fèi)很多醫(yī)療資源，并且治療效果不佳。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防IA的發(fā)生，在今后的研究工作中給予足夠的重視。分析IA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防和控制IA的發(fā)生有重要意義。我們應(yīng)開展更多深入的研究，幫助臨床醫(yī)務(wù)人員制定完善的預(yù)防和控制措施，為控制IA的發(fā)生提供幫助。

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Riskfactorsandadvancesinpreventionandcontrolmeasuresofinvasiveaspergillosis

(The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)

2017-05-04

王小紅(1991-)，女(漢族)，湖北省黃岡市人，碩士研究生，主要從事假絲酵母菌流行病危險(xiǎn)因素、耐藥機(jī)制研究。

肖喻(1990-),男(漢族),湖北省荊州市人，碩士研究生，主要從事真菌感染相關(guān)研究。同為第一作者。

曹先偉 E-mail：ndyfyygk@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2018.01.020

侵襲性曲霉?。?危險(xiǎn)因素； 防控措施； 研究進(jìn)展

R519

A

1671-9638(2018)01-0082-05

孟秀娟、左雙燕)