多黏菌素與利福平聯(lián)合治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的研究進(jìn)展

馬淑珍， 劉 原，和 平

作者單位： 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，西安 710004。

關(guān)鍵字： 鮑曼不動(dòng)桿菌； 多黏菌素； 利福平； 聯(lián)合治療

鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的獲得耐藥和克隆傳播的能力，已成為我國醫(yī)院感染最重要的病原菌之一。鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染最常見的部位是肺部，是醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）重要的病原菌[1]。鮑曼不動(dòng)桿菌感染有較高的發(fā)病率和病死率，該感染的醫(yī)院內(nèi)病死率為7.8%～23.0%，重癥監(jiān)護(hù)病房為10.0%～43.0%，而且多重耐藥（MDR）鮑曼不動(dòng)桿菌感染發(fā)病率和病死率均高于非耐藥菌感染，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2-3]。

鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況日趨嚴(yán)重，其對(duì)幾乎所有可用的抗菌藥物均可產(chǎn)生耐藥[4]。2014年中國CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示不動(dòng)桿菌屬（鮑曼不動(dòng)桿菌占93.0%）對(duì)多數(shù)臨床常用抗菌藥物高度耐藥，對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為62.4%和66.7%，但對(duì)替加環(huán)素的耐藥率為11.9%，對(duì)阿米卡星、甲氧芐啶-磺胺甲唑和慶大霉素的耐藥率分別為37.1%、52.2%和57.9%，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均近70%或以上[5]。MDR鮑曼不動(dòng)桿菌定義為對(duì)下列5類抗菌藥物中至少3類耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 （包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。廣泛耐藥（XDR）鮑曼不動(dòng)桿菌定義為對(duì)除多黏菌素和替加環(huán)素以外所有抗菌藥均耐藥[1]。

1 經(jīng)驗(yàn)性單一藥物治療與聯(lián)合治療

碳青霉烯類抗生素是經(jīng)驗(yàn)性治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的首選藥物之一。然而，碳青霉烯類藥物的過度使用導(dǎo)致了世界范圍內(nèi)該菌對(duì)碳青霉烯類耐藥和多重耐藥問題，耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌分離株幾乎均是XDR株，XDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的病死率高達(dá)65%[6]。隨其對(duì)抗菌藥物耐藥性的快速發(fā)展，鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療越來越困難。由于治療選擇有限，一種沿用已久的抗菌藥物，多黏菌素，被越來越多地用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染。多黏菌素是對(duì)革蘭陰性細(xì)菌具有殺菌作用的抗生素，它常被用作MDR革蘭陰性菌感染的最后手段，包括耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌。目前推薦多黏菌素作為MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的一線治療，因?yàn)樵摼ǔ?duì)多黏菌素敏感[7]。

然而，多黏菌素單藥治療將不可避免地導(dǎo)致耐藥菌群的選擇性生長(zhǎng)，且單用多黏菌素治療的病死率仍然較高，經(jīng)驗(yàn)單藥療法是鮑曼不動(dòng)桿菌感染30 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。研究表明，不適當(dāng)或不足量的經(jīng)驗(yàn)性抗微生物治療與患者的病死率相關(guān)，MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染與不適當(dāng)?shù)目咕幬镏委熛嚓P(guān)的歸因病死率為25%。因此對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的恰當(dāng)治療非常重要，在出現(xiàn)臨床感染征象的患者中應(yīng)立即開始治療，特別是高度懷疑鮑曼不動(dòng)桿菌感染的重癥患者[2-4，7]。

據(jù)報(bào)道，單用多黏菌素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床反應(yīng)率（治愈和改善）為7.0%～82.1%，微生物清除率為27.3%～73.9%，病死率為0～74.3%[9]。以多黏菌素聯(lián)合利福平治療的臨床反應(yīng)率為52.4%～70.0%，微生物清除率為60.6%～71.4%，病死率為38.1%～43.3%[10-11]?；仡櫺匝芯勘砻?，與單藥療法相比，聯(lián)合用藥的治愈率和14 d存活率相對(duì)較高，并且聯(lián)合組的微生物根除率顯著高于單藥組[7]。盡管有些研究認(rèn)為患者并未從聯(lián)合療法中獲益[7，12]，但大多數(shù)研究表明聯(lián)合用藥比單藥治療更優(yōu)越，聯(lián)合治療的主要原因是獲得潛在的協(xié)同效應(yīng)，并防止耐藥菌株的出現(xiàn)[3，7，9，13-15]?；跈C(jī)制的藥效學(xué)模型研究表明，抗生素聯(lián)合治療似乎是最小化多黏菌素耐藥性的最有希望的選擇[13]。目前臨床上多黏菌素可與多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，如利福平、比阿培南、舒巴坦、替加環(huán)素、妥布霉素、磷霉素、萬古霉素等，多黏菌素與利福平聯(lián)合療法是鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療中應(yīng)用最多的方法之一。在大多數(shù)研究中，多黏菌素與利福平聯(lián)合對(duì)于MDR鮑曼不動(dòng)桿菌顯示100%的協(xié)同作用，并通過動(dòng)物研究表明可降低病死率[16]。

因此，對(duì)于MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染，目前建議聯(lián)合治療替代單藥治療，通常用于聯(lián)合治療的兩種抗生素是多黏菌素和利福平。本文主要探討多黏菌素B聯(lián)合利福平治療MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的療效、作用機(jī)制及不良反應(yīng)。

2 聯(lián)合治療的協(xié)同作用機(jī)制

多黏菌素對(duì)絕大多數(shù)革蘭陰性菌有良好的殺菌活性，其作用靶點(diǎn)是革蘭陰性菌外膜的脂多糖（LPS），多黏菌素是通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞裂解從而發(fā)揮其殺菌作用，1959年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療由革蘭陰性菌引起的感染[9]。利福平具有無腎毒性的優(yōu)點(diǎn)，但具有潛在的肝毒性和藥物相互作用的缺點(diǎn)[17]。大量觀察和回顧性研究結(jié)果表明，在沒有潛在腎臟疾病的患者中，多黏菌素聯(lián)合利福平對(duì)耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌引起的VAP安全有效，治愈率為50%～70%，并且沒有嚴(yán)重的不良事件[10-11]。同時(shí)，體外和動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了多黏菌素和利福平聯(lián)合對(duì)MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌的協(xié)同作用[10-11，17-20]。

兩種抗生素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的協(xié)同作用機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制如下：①多黏菌素破壞革蘭陰性菌細(xì)菌膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞壁滲透性增加，有助于使疏水性抗生素利福平更容易進(jìn)入靶部位[19-20]。②多黏菌素單藥治療將不可避免地導(dǎo)致耐藥菌群的選擇性生長(zhǎng)，而利福平可以在體外阻止多黏菌素抗性亞群的選擇性生長(zhǎng)。因此，聯(lián)合治療可阻止耐藥菌株的形成[17，19，21]。③通過聯(lián)合使用兩種抗生素，可以降低每種抗生素的濃度及使用劑量，這對(duì)于多黏菌素更為重要[20]。④在利福平存在的條件下，多黏菌素的抗菌活性明顯增加[18]。

3 聯(lián)合療法的給藥方式和劑量

關(guān)于多黏菌素的藥動(dòng)學(xué)研究推薦使用負(fù)荷劑量以更迅速地達(dá)到有效血清藥物濃度，多黏菌素的相關(guān)毒性不會(huì)因使用負(fù)荷劑量而增加[9]。同時(shí)，對(duì)于MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者，使用低劑量的多黏菌素是患者死亡的危險(xiǎn)因素。因此，根據(jù)現(xiàn)有的臨床證據(jù)[4，9，22]，目前推薦負(fù)荷劑量方案，即在所有患者中使用600～900 mg的負(fù)荷劑量，對(duì)于腎臟替代治療的患者，不需要調(diào)整劑量。維持劑量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，肌酐清除率高于50 mL/min時(shí)，每天維持量為900 mg（分2次或3次給藥）。對(duì)于接受連續(xù)腎臟替代治療的患者，建議每日劑量為900 mg。在腎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的情況下，可使用吸入多黏菌素的給藥方案。關(guān)于利福平，大多數(shù)臨床研究中使用的劑量為600 mg/d，口服或靜脈給藥。研究表明，口服利福平的吸收和分布是很好的，而且口服給藥后的代謝率高于靜脈給藥[11]。

目前多黏菌素的藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)仍十分有限，大多數(shù)數(shù)據(jù)來自回顧性或小樣本的前瞻性試驗(yàn)，同時(shí)大多數(shù)聯(lián)合方案缺乏相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，因此，多黏菌素的最佳劑量、最佳聯(lián)合方案仍有爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。

4 聯(lián)合治療的療效

盡管觀察性研究、體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明多黏菌素聯(lián)合利福平治療MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染具有協(xié)同作用，但2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并沒有顯示多黏菌素聯(lián)合利福平治療可改善臨床療效[11，23]。

2012年Aydemir等[11]發(fā)表了單中心隨機(jī)對(duì)照研究，以評(píng)估多黏菌素單用及多黏菌素聯(lián)合利福平對(duì)耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌所致的VAP患者的療效。患者隨機(jī)接受使用多黏菌素聯(lián)合利福平或單用多黏菌素，多黏菌素的劑量為300 mg/d，對(duì)于腎衰竭患者則調(diào)整劑量，利福平以600 mg/d的劑量經(jīng)鼻胃管給藥。研究表明，與單用多黏菌素相比，多黏菌素聯(lián)合利福平組微生物清除時(shí)間縮短（3 d∶5 d），微生物清除率升高（71.4%∶59.1%）。然而，兩組在病死率（38.1%∶63.6%；P=0. 171）和住院時(shí)間上均無明顯差異。10例患者（23%）在多黏菌素治療期間出現(xiàn)腎毒性，但是多黏菌素劑量調(diào)整后這種毒性降低，并且不需要停止治療或透析，在使用利福平治療期間，無患者發(fā)生肝毒性。

2013年Durante-Mangoni等[23]發(fā)表的多中心隨機(jī)對(duì)照研究納入210例患者，患者被隨機(jī)分配到聯(lián)合組和單藥組，多黏菌素的劑量為200 MU（相當(dāng)于160 mg）靜脈滴注，1次/8 h，利福平為600 mg靜脈滴注，1次/12 h，療程10～21 d。研究表明，在多黏菌素組和多黏菌素聯(lián)合利福平組之間30 d病死率（42.9%∶43.3%；P=0.95）、感染相關(guān)病死率（26.6%∶21.2%；P=0.29）和平均住院時(shí)間（44 d∶41 d；P=0.96）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即與單用多黏菌素相比，多黏菌素聯(lián)合利福平治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染，其30 d病死率并不降低，而且聯(lián)合治療既不影響感染相關(guān)病死率，也不影響住院時(shí)間。但聯(lián)合組患者的微生物清除率顯著增加（60.6%∶44.8%；P=0.034）。聯(lián)合組和單藥組腎毒性的發(fā)生率分別為23.7%和28.7%（P=0.52），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組肝毒性發(fā)生率較高，2例患者由于肝毒性需要減少利福平劑量，10例患者需停用利福平，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.8%∶11.9%；P=0.13），幾乎沒有嚴(yán)重的不良事件，也沒有報(bào)告與藥物毒性相關(guān)的死亡事件。

與Aydemir等[11]的研究不同，Durante-Mangoni等[23]研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素聯(lián)合利福平組患者的肝毒性發(fā)生率更高，這可能與利福平的給藥劑量更高和給藥方式有關(guān)（600 mg，2次/d，靜脈滴注）。盡管多黏菌素聯(lián)合利福平組患者的肝毒性發(fā)生率更高，但幾乎沒有嚴(yán)重的不良事件，也沒有報(bào)告與藥物毒性相關(guān)的死亡事件。對(duì)于多黏菌素的腎毒性，3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的腎毒性發(fā)生率與以往的研究結(jié)果一致，并且單藥組和聯(lián)合組間沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，通過多黏菌素劑量調(diào)整足以代償腎毒性，不需要停止治療或透析，并且?guī)缀鯖]有嚴(yán)重的不良事件[10]。

2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，盡管體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)多黏菌素和利福平聯(lián)合的協(xié)同作用，多黏菌素聯(lián)合利福平治療MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的微生物清除率較高，但聯(lián)合治療既不能改善臨床療效及生存率，也不影響感染相關(guān)病死率及住院時(shí)間?？赡茉蛴校孩倌壳暗碾S機(jī)對(duì)照研究中使用的多黏菌素劑量低于根據(jù)藥動(dòng)學(xué) /藥效學(xué)（PK/PD）研究推薦的劑量。多黏菌素的推薦劑量600～900 mg的負(fù)荷劑量，根據(jù)最近關(guān)于多黏菌素的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，不建議根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整[9，15，24]。此外，目前的隨機(jī)對(duì)照研究仍較少，研究具有若干限制，例如樣本量小、患者類型、感染類型、給藥劑量及方式等。②研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)利福平耐藥性的增加降低了二者聯(lián)用的協(xié)同作用。在利福平的最低抑菌濃度（MIC）高于256 mg/L的菌株中沒有觀察到協(xié)同效應(yīng)（根據(jù)法國微生物學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，利福平MIC≤4 mg/L為敏感，＞16 mg/L為耐藥）[11，20]。而鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)利福平的耐藥可能涉及不同的機(jī)制，低至中介（MIC 4～16 mg/L）可能主要與細(xì)菌膜通透性變化有關(guān)，而高水平耐藥則與rpoB基因突變相關(guān)（MIC＞16 mg/L）[10，20]。③利福平和其他藥物之間存在藥物相互作用，其中最重要的是利福平介導(dǎo)的細(xì)胞色素P-450誘導(dǎo)作用，這可能會(huì)增強(qiáng)或減弱一些藥物的治療效果[19]。

5 聯(lián)合療法的不良反應(yīng)

聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)在于其協(xié)同作用而提高療效，缺點(diǎn)則是相關(guān)的不良反應(yīng)和潛在的抗生素耐藥性的增加[25]。多黏菌素的不良反應(yīng)主要有腎毒性和神經(jīng)毒性，最常見的不良反應(yīng)是腎毒性，在開始治療時(shí)具有高基線肌酐值的患者尤為常見。研究表明，靜脈滴注多黏菌素相關(guān)的腎毒性發(fā)生率為10%～58%，多黏菌素單藥治療或與利福平聯(lián)合治療的腎毒性發(fā)生率無明顯差異。然而，與先前的研究相比，最近的研究數(shù)據(jù)表明多黏菌素所致腎毒性的發(fā)生率低且不嚴(yán)重[15，26]。

神經(jīng)毒性定義為在治療開始時(shí)不存在的任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，主要表現(xiàn)為頭暈、肌肉無力、面部和外周感覺異常、部分耳聾、視力障礙、眩暈、幻覺、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)肌肉阻滯等。在極少數(shù)情況下，多黏菌素可能導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯，從而引起呼吸衰竭或呼吸暫停。多黏菌素所致神經(jīng)毒性并不常見，發(fā)生率為0.14%～0.99%，在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，202例受試者中只有1例報(bào)告了神經(jīng)毒性[22]。此外，多黏菌素的神經(jīng)毒性通常是輕度的，在停用抗生素后即可恢復(fù)[9，27-28]。

對(duì)于肝毒性，最近發(fā)表的文獻(xiàn)表明，與單用多黏菌素相比，聯(lián)合利福平治療具有較高的肝毒性發(fā)生率[4]。但Durante-Mangoni等[23]的隨機(jī)對(duì)照研究表明，聯(lián)合組肝毒性發(fā)生率較高，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，幾乎沒有嚴(yán)重的不良事件。

面對(duì)世界范圍內(nèi)增加的耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，除了嚴(yán)格的感染控制措施之外，聯(lián)合治療可能是我們目前可行的治療選擇，使用聯(lián)合抗微生物治療的主要原因是抗菌藥物之間協(xié)同作用。因此，應(yīng)重新評(píng)估一些沿用已久的藥物，同時(shí)，對(duì)現(xiàn)有藥物的新組合進(jìn)行研究也很有必要[18]。多黏菌素是MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療的最后一道防線，然而，耐多黏菌素的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株已經(jīng)出現(xiàn)，我們現(xiàn)在面臨著對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染無藥可用的風(fēng)險(xiǎn)。抗生素聯(lián)合治療被證明可以降低耐藥性，提高抗生素的效率[1，17，29]。因此，以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是可供選擇的治療方案之一，但最佳的聯(lián)合治療及給藥方案仍不清 楚。

總之，多黏菌素與利福平聯(lián)合治療并不能改善患者預(yù)后，且利福平有引起肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對(duì)不動(dòng)桿菌感染（僅對(duì)多黏菌素敏感），2016年美國感染病學(xué)會(huì)HAP/VAP 指南推薦多黏菌素E或多黏菌素B，不推薦聯(lián)合利福平[30]。因此，目前可獲得的證據(jù)暫不支持在臨床實(shí)踐中常規(guī)地將利福平與多黏菌素組合治療MDR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染。但聯(lián)合治療使鮑曼不動(dòng)桿菌的清除率顯著增加，從感染控制的角度來看，微生物清除率的增加可能有助于減少M(fèi)DR/XDR鮑曼不動(dòng)桿菌在醫(yī)院內(nèi)的傳播，這仍然意味著臨床獲益。因此，尚需大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步研究多黏菌素與利福平聯(lián)合治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的療效及不良反應(yīng)。