中藥防治下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的研究進展

陳堃昊 張宏文*

（南華大學附屬南華醫(yī)院介入血管外科，湖南 衡陽 421002）

下肢動脈硬化閉塞癥（ASO）是一種病因尚不完全清楚的全身性疾患，其重要發(fā)病機制主要有以下幾種學說[1]：①內(nèi)膜損傷及平滑肌細胞增殖，細胞生長因子釋放，導致內(nèi)膜增厚及細胞外基質(zhì)和脂質(zhì)積聚。②動脈壁脂代謝紊亂，脂質(zhì)浸潤并在動脈壁積累。③血流沖擊在動脈分叉部位造成的剪切力，或某些特殊的解剖部位，可對動脈壁造成慢性機械性損傷。下肢動脈硬化閉塞癥主要發(fā)生在大、中動脈，涉及腹主動脈及其遠側主干動脈時，引起下肢慢性缺血導致下肢動脈硬化閉塞癥。中醫(yī)辯證觀點認為下肢動脈硬化閉塞癥屬中醫(yī)辯證中氣陰兩虛、脈絡瘀阻證，治療上應予補氣養(yǎng)血、溫陽通脈、逐瘀止痛為原則[6]。近幾年隨著血管腔內(nèi)技術的日漸成熟，腔內(nèi)治療逐漸取代動脈旁路移植術成為治療下肢動脈硬化閉塞癥的主要方法。Elmahdy MF等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)對于TASCⅡC型及D型的下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入的1、2、3年通暢率可達（81.4±1.1）%，（77.7±1.9）%、（74.4±2.8）%[2]。國內(nèi)報道顯示：股淺動脈閉塞（5～15 cm）的患者經(jīng)腔內(nèi)治療1、2、3年通暢率分別為92.6%、88.7%、78.8%，對于閉塞段＞15 cm的患者其1、2、3年的一期通暢率為60%、34.7%、19.1%[3]。支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生與以下幾個因素有關：①血管彈性回縮；②支架內(nèi)血栓形成；③平滑肌過度增生；④炎性反應[5]。因此，腔內(nèi)治療相關血管損傷及腔內(nèi)治療后支架內(nèi)再狹窄的預防和處理已成為影響腔內(nèi)技術治療效果的主要因素，針對以上幾個因素進行針對性用藥是預防及治療腔內(nèi)治療后再狹窄的重要手段。目前臨床中常用的預防支架內(nèi)再狹窄的西藥有阿司匹林、氯吡格雷、華法林、西洛他唑等[4]；有大量的研究表明如黃芪、川芎、丹參、莪術等中藥材及其提取物能通過多種途徑保護血管內(nèi)皮功能，應用于下肢動脈硬化閉塞癥經(jīng)腔內(nèi)治療的患者時可顯著改善患者缺血癥狀并減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。本文主要對中藥防治下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的研究進展做出綜述。

1 支架內(nèi)再狹窄的治療

1.1 益氣活血法：興偉[6]等通過對61例中晚期下肢動脈硬化閉塞癥介入術后患者進行隨機對照研究，治療組31例予以方劑逐瘀通脈飲治療，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組踝肱指數(shù)明顯增加、患者跛行癥狀改善、患肢經(jīng)皮氧分壓升高，患者血液黏稠度及血清總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇水平降低、高密度脂蛋白膽固醇水平升高，可明顯降低患者術后血管再狹窄及支架內(nèi)再狹窄風險。李強[7]等在合并股髂動脈狹窄的糖尿病足患者腔內(nèi)治療術后應用黃芪、黨參、赤芍、當歸、紅花、桑寄生、雞血藤、川牛膝、甘草等以益氣活血，研究顯示該方能明顯緩解介入治療后再狹窄癥狀，治療組患者靜息痛及間歇性跛行較對照組明顯改善。馬魯波[8]等以氣血并治方膠囊（柴胡、枳殼、川芎、赤芍等）治療下肢動脈硬化閉塞癥支架植入術后患者，通過24個月隨訪發(fā)現(xiàn)患者間歇性跛行、靜息痛癥狀癥狀明顯改善，遠期通暢率治療組為77%（40/52例）顯著高于對照組54%（29/54例）。Zheng GH[9]等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)PCI術后使用芎芍膠囊能顯著減少支架內(nèi)再狹窄、心絞痛及嚴重心血管不良反應的發(fā)生率，國內(nèi)目前尚無該藥在預防下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的相關應用。王文明[10]等通過益氣活血藥物黃芪、丹參干預大鼠急性肺損傷模型實驗發(fā)現(xiàn)，黃芪、丹參可促進內(nèi)源性的H2S（硫化氫）分泌，通過H2S/CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）體系和NO（一氧化氮）/NOS（一氧化氮合酶）體系抑制內(nèi)源性NO釋放，達到擴張血管、抑制VSMC增殖、抗氧化應激的作用。以上研究表明益氣活血法對于預防下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄具有重大意義，同時隨著下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療的開展，還需要大量的研究及證據(jù)來支持益氣活血法在預防、治療腔內(nèi)治療后再狹窄應用。

1.2 抗血小板聚集：在ASO的介入治療過程中，難以避免地出現(xiàn)局部血管損傷后血小板聚集形成白色血栓促進炎性反應發(fā)生，進而誘導細胞生長因子釋放，促進血管平滑肌細胞向損傷部位遷移并增殖，最終導致血管內(nèi)膜新生和血管壁重構引起支架內(nèi)再狹窄。中藥莪術中的莪術二酮可以通過抑制血小板活化因子（PAF）誘導的P選擇素表達、增加cAMP水平及降低細胞Ca2+轉移發(fā)揮抗血小板聚集和抗血栓的作用[11]，趙福海[12]等在通過建立豬冠狀動脈球囊損傷模型，觀察莪術倍半萜洗脫支架（ZES）、雷帕霉素洗脫支架（SES）及裸支架（BMS）置入血管段的炎性細胞浸潤、內(nèi)皮化程度，發(fā)現(xiàn)ZES組具有炎性反應輕、內(nèi)皮化程度好的優(yōu)點，目前國內(nèi)對于莪術通過抗血小板聚集防治下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后的再狹窄的研究仍處于動物實驗階段，為更深入明確莪術及相關制劑、材料在預防腔內(nèi)治療后再狹窄的作用，尚需開展更多方面及深層次的研究。劉莉[13]通過研究發(fā)現(xiàn)疏血通注射液通過抑制血小板聚集、血小板結合以及降低血液黏稠度在治療糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥過程中能顯著改善患者臨床癥狀，其可能是通過水蛭提取物中的多種凝血酶抑制劑、FXa抑制劑及地龍?zhí)崛∥镏械娜芩?、免疫抑制劑起到預防支架內(nèi)再狹窄的作用[14-15]。

1.3 抗炎及免疫抑制：血管支架作為異物植入人體可能引起免疫排斥反應及誘發(fā)長期的炎性反應，而炎性反應是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要機制之一，因此抑制炎性因子表達以及免疫抑制作用可能是防治下肢動脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后再狹窄的重要機制之一。王淑珍、李博[16]等通過比較顱內(nèi)動脈狹窄支架成形術前及術后6～12個月患者血清中白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、C-反應蛋白（CRP）的水平發(fā)現(xiàn)，再狹窄組炎性因子水平明顯高于無再狹窄組。中藥雷公藤的有效成分具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種作用，韓冰[17]等通過監(jiān)測應用雷紅沖劑（主要成分為雷公藤、紅花、川牛漆、桑黃、黃芪、甘草）的下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-18（IL-18）、CRP水平，發(fā)現(xiàn)雷紅沖劑能顯著降低患者術后IL-10、IL-18、CRP水平并且應用雷紅沖劑的患者隨訪12個月的支架通暢率、踝肱指數(shù)較對照組明顯升高。而雷公藤中的部分有效成分呈現(xiàn)出劑量依賴性雙向調(diào)節(jié)作用及明確的臟器、系統(tǒng)功能損害，如雷公藤氯內(nèi)酯醇在低劑量時可增強NK細胞毒性，高劑量時則抑制NK細胞毒性[18]，故為了更好地在臨床中應用雷公藤制劑，尚需更進一步的研究及制劑技術支持。NF-κB（核因子-κB）在人體內(nèi)通過調(diào)控基因轉錄及多種細胞因子參與炎性反應、免疫反應、細胞凋亡等生物進程，在疾病的發(fā)生與發(fā)展中起到關鍵性作用[19]，研究表明姜黃水提物能通過抑制TNF-α（腫瘤壞死因子-α）誘導的NF-κB信號通路激活發(fā)揮降低黏附分子表達及單核細胞黏附的作用[20]，其是否具有預防再狹窄的作用仍需進一步研究。

1.4 抑制血管平滑肌細胞增殖、遷移：血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖與遷移是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要機制之一，血管損傷后VSMCs經(jīng)過表型轉換由收縮型變?yōu)楹铣尚鸵鸫罅縑SMCs增殖并向內(nèi)膜下遷移，最終導致血管重構引起再狹窄。因此抑制VSMCs增殖與遷移成為防治再狹窄的重要手段之一。劉強、劉珂琦等通過研究[21]發(fā)現(xiàn)在行閉塞動脈球囊擴張成形術的患者中，術后發(fā)生再狹窄的患者血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平顯著升高，一氧化氮NO水平顯著下降。牛蘇[22]等發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以通過降低ET-1水平抑制VSMCs增殖以及增強內(nèi)源性NO釋放擴張血管、改善血流動力學，起到降低支架植入術再狹窄率的作用。同時術后監(jiān)測ET-1及內(nèi)源性NO水平可從側面反映患者的血管內(nèi)皮功能及評估患者術后再狹窄的風險。王耿[23]等發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以通過抑制外周血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB）起到抑制VSMCs增殖的作用，從而降低支架植入術后再狹窄率。姜黃素在機體缺血缺氧的環(huán)境下，可通過下調(diào)血管平滑肌細胞中ASIC 1a表達進一步抑制下游ERK1/2表達起到抑制血管平滑肌細胞增殖作用[24]，但目前國內(nèi)外尚無姜黃素應用于下肢動脈硬化閉塞癥的相關報道及研究，其對于支架植入術后VSMCs增殖與遷移的作用亟待進一步研究。

2 結 語

腔內(nèi)治療下肢動脈硬化閉塞癥相較于傳統(tǒng)開放手術具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、病死率低和住院時間短等優(yōu)點，但術后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生導致遠期通暢率較低是影響患者預后的重要因素，隨著中藥治療在下肢動脈硬化閉塞癥患者腔內(nèi)治療后廣泛應用及研究報道，中藥治療通過多種機制改善患者臨床癥狀、降低再狹窄率，顯示出了良好的療效。隨著腔內(nèi)治療在下肢動脈硬化閉塞癥患者中的廣泛開展，進一步明確中藥治療中的具體有效成分、作用機制，從更深層面上說明中藥治療的有效性，為中藥治療在臨床中的合理應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。