計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)及人工智能在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

劉景陶++柳耀花

摘 要：通過計(jì)算機(jī)模擬手段進(jìn)行分子對接、藥物篩選、先導(dǎo)物的優(yōu)化、定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)模型等藥物設(shè)計(jì)方法，可以揭示藥物與受體靶標(biāo)的作用機(jī)制，探索藥物靶點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)，最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)具有能選擇性地與某一靶標(biāo)結(jié)合的分子；利用分子模擬技術(shù)來構(gòu)造、顯示、分析和儲存復(fù)雜的分子模型，在三維空間中觀測藥物小分子的結(jié)構(gòu)特征，更改小分子形狀和方位，并探測小分子與受大分子靶點(diǎn)的作用機(jī)制，判斷藥物小分子與受體大分子結(jié)合的可能活性位點(diǎn)，還能對藥物小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修正，提出改善藥物的藥效學(xué)和動力學(xué)性質(zhì)的方案，在“三維空間”中實(shí)現(xiàn)直觀、可視化的藥物分子設(shè)計(jì)。人工智能利用大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，根據(jù)已有的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)自動設(shè)計(jì)出上百萬種與特定靶標(biāo)相關(guān)的小分子化合物，并根據(jù)藥效、選擇性、ADME等其他條件對化合物進(jìn)行篩選。而后篩選出來的化合物會被合成并且進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測，然后實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)會被反饋到AI系統(tǒng)中用于改善下一輪化合物的選擇。

關(guān)鍵詞：分子模擬；藥物設(shè)計(jì)；人工智能

中圖分類號：TP39 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：2095-2945（2018）02-0046-02

Abstract： Molecular docking， drug screening， optimization of precursors， quantitative structure-activity relationship and pharmacophore model can be used to reveal the mechanism of action between drug and target. To explore the spatial structure of drug targets， the ultimate goal is to design molecules that can selectively bind to a certain target； Using molecular simulation technology to construct， display， analyze and store complex molecular models， observe the structural characteristics of drug small molecules in three-dimensional space， change the shape and orientation of small molecules. The mechanism of the interaction between small molecules and macromolecular targets was explored， the possible active sites of drug small molecules binding to receptor macromolecules were determined， and the structure of drug small molecules could be modified. A scheme to improve the pharmacodynamics and kinetic properties of drugs was put forward to realize the intuitive and visual design of drug molecules in "three-dimensional space". Artificial intelligence uses big data and machine learning methods to automatically design millions of small molecular compounds associated with specific targets based on existing drug development data. The compounds were screened according to their pharmacodynamics， selectivity， ADME and other conditions. The selected compounds are then synthesized and tested experimentally， and the experimental data is fed back into the AI system to improve the selection of the next batch of compounds.

Keywords： molecular simulation； drug design； artificial intelligence

1 分子模擬與人工智能進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)

計(jì)算機(jī)技術(shù)模擬手段的提高及人工智能技術(shù)的逐漸成熟，使藥物研發(fā)進(jìn)入合理化藥物設(shè)計(jì)階段，即依據(jù)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、信息學(xué)和計(jì)算化學(xué)的成果，針對這些研究所揭示的酶、受體、離子通道等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其他類源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出合理的藥物分子，以發(fā)現(xiàn)作用于特定靶點(diǎn)的新藥。

利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)進(jìn)行分子模擬的技術(shù)稱為計(jì)算機(jī)分子模擬（molecular modeling）。計(jì)算機(jī)分子模擬的含義是利用計(jì)算機(jī)來構(gòu)造、顯示、分析分子模型，使分子結(jié)構(gòu)直觀化，通過計(jì)算機(jī)模擬出分子的立體構(gòu)象，能形象地觀察到藥物小分子與生物大分子間的相互作用的過程，判斷藥物小分子與受體大分子結(jié)合的可能活性位點(diǎn)，還能對藥物小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修正，提出改善藥效學(xué)和藥動力學(xué)性質(zhì)的改良方案。使藥物設(shè)計(jì)成為直觀的、可視化的方式。endprint

作為當(dāng)今最重要的技術(shù)變革，人工智能（Artificial Intelligence）已成為創(chuàng)新應(yīng)用的重要手段，AI+藥物研發(fā)徹顛覆了藥物設(shè)計(jì)觀念。人工智能，即AI。是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)。在藥物研發(fā)中，人工智能利用大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，即從論文、專利、臨床試驗(yàn)結(jié)果的大量信息中提取出藥物靶點(diǎn)和小分子藥物的結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)已有的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)提出新的可以被驗(yàn)證的假設(shè)，自主學(xué)習(xí)藥物小分子與受體大分子靶點(diǎn)之間相互作用機(jī)制，并且根據(jù)學(xué)習(xí)到的各種信息預(yù)測藥物小分子的生物活性，設(shè)計(jì)出上百萬種與特定靶標(biāo)相關(guān)的小分子化合物，并根據(jù)藥效、選擇性、ADME等其他條件對化合物進(jìn)行篩選。對篩選出來的化合物進(jìn)行合成并經(jīng)過實(shí)驗(yàn)檢測，然后把實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)再反饋到AI系統(tǒng)中，用于改善下一輪化合物的選擇。經(jīng)過多輪篩選，最終確定可用于進(jìn)行臨床研究的候選藥物。人工智能的使用大大加速藥物研發(fā)的過程，并對新藥的有效性和安全性進(jìn)行預(yù)測。

2 利用分子模擬技術(shù)進(jìn)行分子對接

作為藥物設(shè)計(jì)的核心技術(shù)，“分子對接”是基于受體分子結(jié)構(gòu)虛擬篩選的核心，是在計(jì)算機(jī)上模擬小分子與生物大分子結(jié)合三維結(jié)構(gòu)及其結(jié)合強(qiáng)度的計(jì)算方法，確定藥物小分子與生物大分子的結(jié)合構(gòu)象，并評價(jià)小分子與受體大分子結(jié)合的穩(wěn)定性。

分子對接的含義是利用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法模擬分子的幾何結(jié)構(gòu)和分子間作用力來進(jìn)行分子間相互作用。其過程是將已知3D小分子數(shù)據(jù)庫中的小分子放置到生物大分子的活性位點(diǎn)，按照受體與配體形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的原則，通過不斷改變受體大分子的位置（取向），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，即配體和受體的形狀和相互作用的匹配最佳，判別生物大分子-藥物小分子復(fù)合物結(jié)合模式。然后按照與受體在各個活性位點(diǎn)的結(jié)合能為小分子打分，預(yù)測小分子與受體結(jié)合構(gòu)象及結(jié)合能。

計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)可以為分子對接提供以下信息：（1）分子的三維結(jié)構(gòu)；（2）分子的物理和化學(xué)特性；（3）分子間的結(jié)構(gòu)比較；（4）分子構(gòu)象變化、柔性以及動力學(xué)性質(zhì)；（5）藥物與靶點(diǎn)復(fù)合物的形式。因此，利用分子模擬可以觀察、分析分子三維模型，研究藥物與靶點(diǎn)間擬合情況和相互作用，是分子三維結(jié)構(gòu)研究與利用分子對接探索藥物靶點(diǎn)及先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)的主要手段。

3 計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)在藥物篩選中的應(yīng)用

藥物篩選是藥物研發(fā)過程中獲取具有特定生理活性分子的有效手段，是指從可能成為新藥的候選藥物中選擇對某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的分子，并進(jìn)行生理活性檢測和試驗(yàn)的過程，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價(jià)值和臨床使用價(jià)值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。是一項(xiàng)枯燥、單一，容易出錯的工作。而采用計(jì)算機(jī)的模擬進(jìn)行藥物虛擬篩選（virtual screening）可以對這種現(xiàn)狀有效改善。所謂虛擬篩選就是利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行篩選，通過計(jì)算機(jī)的預(yù)篩選，大大降低實(shí)際篩選的藥物分子數(shù)，提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率；虛擬篩選可以對藥物分子可能的活性作出預(yù)測，發(fā)現(xiàn)有潛在可能性的化合物，最終構(gòu)建具有合理性質(zhì)的化合物集合。是對實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷奶摂M化，已成為創(chuàng)新藥物研究的新方法和新技術(shù)。

4 利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

通過篩選和合理藥物設(shè)計(jì)獲得的先導(dǎo)化合物往往存在選擇性不夠、作用強(qiáng)度較弱、藥動力學(xué)性質(zhì)不佳或有毒副作用等問題而不能直接用于臨床，需要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾以達(dá)到優(yōu)化的目的。即先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（lead optimization）。

藥物分子首先必須分布到受體生物大分子部位并與受體結(jié)合，才有可能發(fā)揮作用。使用計(jì)算機(jī)分子模擬軟件，模擬生物大分子與先導(dǎo)物之間的相互作用，研究與藥物的結(jié)合部位（Binding Site）的靜電場、疏水場、氫鍵分布、整體構(gòu)象、π-π作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)特征等“描述符”。依靠這些描述符通過計(jì)算，通過計(jì)算和分析兩者間的親和力大小及結(jié)合模式，從而進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和改造，增加藥物與受體之間的作用強(qiáng)度，提高藥物的生物利用度，最終成為發(fā)現(xiàn)新藥的候選藥物。

隨著人工智能技術(shù)的不斷提高，借助大數(shù)據(jù)在復(fù)雜數(shù)據(jù)中進(jìn)行搜索并對數(shù)據(jù)的計(jì)算方法，進(jìn)行新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)探索，使計(jì)算機(jī)領(lǐng)域中的數(shù)值計(jì)算、數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)廣泛應(yīng)用于藥物小分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)研究，為構(gòu)象分析、藥物作用模式認(rèn)定、機(jī)制推測、數(shù)據(jù)庫搜尋和SAR研究等各種藥物設(shè)計(jì)提供了先進(jìn)的手段和方法；計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)推動了藥物設(shè)計(jì)理論和技術(shù)不斷發(fā)展，藥物結(jié)構(gòu)及其活性關(guān)系的研究已由二維平面分析上升到三維空間研究。而人工智能在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用不僅增加了藥物研發(fā)的準(zhǔn)確性和可靠性，也為藥物設(shè)計(jì)提供理論思維形象化的表達(dá)，更是對傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)的徹底顛覆，是當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)最有效、最直觀、最方便的手段。

計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)作為分析工具，人工智能作為一種高效準(zhǔn)確的算法，是一種“理性”藥物分子設(shè)計(jì)，能為藥物研發(fā)提供重要的數(shù)據(jù)依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支撐。這種技術(shù)方式成為推動藥物研發(fā)或者決定藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素。徹底打破過去依賴于大量的實(shí)驗(yàn)篩選、并行的化學(xué)合成的那種耗時(shí)、費(fèi)錢和勞動力密集型的方式，隨著人類基因組計(jì)劃的完成、蛋白組學(xué)的迅猛發(fā)展，以及大量與人類疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加，在計(jì)算機(jī)和人工智能技術(shù)的推動下，利用計(jì)算機(jī)模擬和人工智能技術(shù)進(jìn)行藥物研發(fā)已成為藥物設(shè)計(jì)的主要途徑。

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