阿魏酸鈉對糖尿病腎病患者腸道菌群的影響

王利民， 池文婕， 王 瑋， 張擇偉， 宋彥麗， 楊倩如， 支 姍， 康金旺， 姜蘭葉

(河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院1消化內(nèi)科； 2護理部； 3內(nèi)分泌科， 河北 張家口 075100)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)患者常見的微血管并發(fā)癥，是引起DM患者終末期腎衰竭的主要原因[1]。DN患者易引起腎小球系膜細胞外間質(zhì)堆積，微小血管基底膜厚度增加，引起微循環(huán)障礙，表現(xiàn)為功能性蛋白尿、血肌酐(SCr)異常等，嚴重者導(dǎo)致腎功能不全[2]。阿魏酸鈉為非肽類內(nèi)皮素(ET-1)受體拮抗劑，具有改善腎小球高濾過、高灌注作用，從而改善蛋白尿，保護腎功能[3]。DN早期表現(xiàn)為腎小球肥大、系膜區(qū)細胞外基質(zhì)聚集，后期表現(xiàn)為腎小管、腎小球間質(zhì)纖維化，隨著疾病的進一步發(fā)展，則發(fā)展為腎衰竭，威脅患者生命安全[4]。有研究報道[5]，DM患者5 a以上腎臟病變發(fā)生率為10%，10 a以上腎臟病變發(fā)生率為30%，因此DN被認為是DM常見并發(fā)癥，也是DM患者致殘、致死的主要原因。本研究采用阿魏酸鈉對DN患者進行治療，探究阿魏酸鈉對DN患者腸道菌群及腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科2016年4月-2017年4月收治的DN患者40例為研究對象，隨機分為阿魏酸鈉組和對照組。阿魏酸鈉組20例，男性12例，女性8例，年齡41-67歲，平均年齡(55.6±4.8)歲，病程2～13 a，平均(8.2±1.6)a，平均收縮壓(127.6±5.2)mmHg，平均舒張壓(78.4±4.5)mmHg，平均空腹血糖(FBG)(8.8±1.5)mmol/L；對照組20例，男性11例，女性9例，年齡40～67歲，平均年齡(54.9±5.1)歲，病程2～14 a，平均(8.1±1.7)a，平均(收縮壓127.9±5.3)mmHg，平均舒張壓(78.3±4.6)mmHg；平均空腹血糖FBG平均(8.9±1.7)mmol/L。2組患者在年齡、性別、病程、血壓、FBG相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準[6]2型糖尿病(T2DM)患者；Mogensen分期為Ⅲ期；24 h尿蛋白定量>0.5 g/L或24 h尿白蛋白清除率(24hUAER)>200 μg/min；患者及家屬知情并簽署同意書。排除心肝腎功能嚴重疾病、泌尿系感染、原發(fā)性高血壓、1型糖尿病(T1DM)、終末期腎衰竭；排除資料不全病例。

1.3給藥方法對照組給予鈣通道阻滯劑(CCB)類控制血壓、他汀類調(diào)節(jié)血脂、口服降糖藥或胰島素控制血糖、心率較快者加β-受體阻滯劑、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。阿魏酸鈉組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿魏酸鈉(黑龍江瑞格制藥，國藥準字H20064062)0.2 g+0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，1次/d。2組患者均治療1個月后進行評價。

1.4觀察指標(biāo)抽取2組患者治療前后空腹外周靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG，放射免疫法測定血尿素氮(BUN)、24 h UAER，ELISA法測定SCr、β2-微球蛋白(β2-MG)。收集患者糞便標(biāo)本，采用稀釋直接涂片法測定腸道菌群情況，采用革蘭染色，油鏡下觀察4個視野，記錄每500個細菌中的革蘭氏陽性桿菌(G+b)、革蘭氏陰性桿菌(G-b)、革蘭氏陽性球菌(G+c)、革蘭氏陰性球菌(G-c)，計算球菌/桿菌比值(c/b)。

2 結(jié)果

2.1患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較2組患者治療前FPG、BUN、24 hUAER、SCr、β2-MG指標(biāo)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后FPG、BUN、24 hUAER、SCr、β2-MG指標(biāo)低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，治療后阿魏酸鈉組患者FPG、BUN、24 hUAER、SCr、β2-MG指標(biāo)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表1。

2.2患者治療前后腸道菌群情況比較2組患者治療前G+b、G-b、G+c、G-c、c/b差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后G+b、G-b高于治療前，c/b低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而G+c、G-c無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，治療后阿魏酸鈉組患者G+b、G-b指標(biāo)升高，c/b指標(biāo)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較,*P<0.05; 與對照組治療后比較,#P<0.05。

表2 患者治療前后腸道菌群情況比較

注：與同組治療前比較,*P<0.05; 與對照組治療后比較,#P<0.05。

3 討論

王國儉[7]研究表明，ET-1在DN患者發(fā)病過程中發(fā)揮重要協(xié)同作用。ET-1主要調(diào)節(jié)心血管功能，以自分泌或旁分泌形式通過膜受體介導(dǎo)調(diào)節(jié)系膜細胞和腎血管張力，引起腎臟缺血，促進基質(zhì)形成和細胞增生，影響并參與DN的慢性進展，過高的ET-1可作為炎癥介質(zhì)通過炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等途徑損傷腎小球，而腎組織缺血缺氧及免疫損傷還可作為刺激因子引起ET-1釋放增加[8]。張文強[9]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病ET-1水平長期增高可刺激腎小球系膜細胞及腎小球上皮細胞增生，促使腎小球細胞外基質(zhì)增殖，促進腎小球硬化。阿魏酸鈉可通過拮抗ET-1的表達，調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的平衡，減輕ET-1所致的縮血管效應(yīng)和增殖效應(yīng)，改善腎小球高灌注及高濾過，從而降低尿蛋白、SCr、血尿酸(UA)水平，發(fā)揮腎臟保護作用[10]。有學(xué)者認為聯(lián)合阿魏酸鈉治療早期DN，可顯著減少尿蛋白，改善腎功能，延緩DN纖維化進程[11]。本研究顯示，2組患者治療后FPG、BUN、24 hUAER、SCr、β2-MG低于治療前(P<0.05)；阿魏酸鈉組治療后FPG、BUN、24hUAER、SCr、β2-MG低于對照組(P<0.05)。提示聯(lián)合阿魏酸鈉可顯著改善DN患者腎功能。近年來，諸多證據(jù)表明腸道菌群參與控制機體體質(zhì)量與能量代謝，與T2DM、肥胖等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[12]。有學(xué)者報道[13]，腸道菌群是參與T2DM等代謝性疾病的重要因素，T2DM患者糞便中桿菌含量較健康人群明顯降低，認為腸道菌群變化與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可加重DM患者病情的發(fā)展，進而導(dǎo)致DN。曹曉紅等[14]發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者血糖升高時，腸球菌數(shù)量會明顯增加，類桿菌、雙歧桿菌等桿菌數(shù)量減少，促進腸道有害物質(zhì)的產(chǎn)生，加重病情。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后G+b、G-b均高于治療前，c/b低于治療前(P<0.05)，而G+c、G-c治療前后無明顯變化(P>0.05)；阿魏酸鈉組患者治療后Gb、G-b高于對照組，c/b低于對照組(P<0.05)。提示腸道菌群失衡可加重T2DM病情發(fā)展，進而導(dǎo)致DN的發(fā)生，臨床聯(lián)合阿魏酸鈉對DN患者腸道菌群有明顯改善作用。目前此類相關(guān)文獻報道甚少，有待進一步研究。綜上所述，聯(lián)合阿魏酸鈉可有效控制DN患者血糖水平，調(diào)節(jié)腸道菌群，增加腎小球濾過，改善腎功能，值得臨床進一步研究。

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