Tanis遺傳多態(tài)性與冠心病臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)分析

謝 翔, 宋長來, 吳雪琴, 鄭穎穎, 劉 芬, 吳婷婷, 李 龍, 馬依彤

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1心臟中心， 烏魯木齊 830054; 2昌吉分院心血管內(nèi)科， 新疆 昌吉, 831100;3新疆心血管病研究重點實驗室， 烏魯木齊 830054)

經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療(PCI)治療冠心病(CAD)已經(jīng)被廣大的患者所接受。但PCI術(shù)后的并發(fā)癥的發(fā)生對患者的臨床結(jié)局有著重要的影響[1-5]。盡管近年來藥物洗脫支架的廣泛應(yīng)用已經(jīng)大大降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，但支架內(nèi)血栓的發(fā)生率卻明顯升高[6-8]，支架內(nèi)血栓的形成往往引起嚴(yán)重的臨床結(jié)局[9]。

PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓產(chǎn)生的原因是多方面的，除了患者本身的因素外，術(shù)中的操作、抗栓藥物的應(yīng)用等因素也常常是導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成的重要原因[10-13]。另外，新近的研究發(fā)現(xiàn)，某些基因的多態(tài)性也是影響支架內(nèi)血栓形成的重要原因。尤其是參與血糖代謝、炎癥反應(yīng)等基因的變異。Tanis作為血清淀粉樣蛋白A的功能受體，在血糖及血脂的代謝中扮演重要的角色[14]。本研究主要探討Tanis基因多態(tài)性和PCI術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系，尋找預(yù)測PCI術(shù)后不良預(yù)后指標(biāo)，以期更好的評估疾病預(yù)后。

1 研究內(nèi)容與方法

1.1研究對象采用前瞻性設(shè)計，連續(xù)入選2008年1月1日-2010年3月31日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心住院的CAD患者共1 068例，其中男性854例，女性214例，平均年齡(59.46±11.04)歲。所有的患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動脈造影證實冠脈狹窄程度>50%，具有急性冠脈綜合癥的臨床證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):患者年齡>75歲，中至重度貧血，血小板低于70×109/L，有活動性消化道出血、或者有嚴(yán)重的肝腎功能不全、近3個月內(nèi)腦血管意外史。

1.2實驗方法

1.2.1 血樣采集及血生化指標(biāo)檢測 采集空腹靜脈血5 mL，乙二胺四乙酸三鉀抗凝于-80℃保存，備用所有患者的血液生化指標(biāo)均由我院醫(yī)學(xué)檢驗中心統(tǒng)一測定。

1.2.2 DNA提取、定量 采用北京天根生化公司生產(chǎn)的全血基因組提取試劑盒，提取血中DNA,按照說明書進行操作。

1.2.3 實時熒光定量TaqMan基因分型技術(shù) 采用TaqMan技術(shù)對Tanis基因進行分型，采用采用Applied Biosystems公司的TaqMan Universal Master Mix反應(yīng)體系，按照說明書操作，用SDSv1.63版本的終點分析軟件包讀取測定結(jié)果(圖1)。

1.3隨訪及臨床終點的判定所有患者均隨訪1 a。主要通過信件、門診或者再次住院的隨訪。隨訪的終點事件為不良心臟和腦血管事件(MACE事件)：包括所有死亡(心臟性和非心臟性)，支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死；腦血管事件包括中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、或可逆性缺血性損傷。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS17.0軟件包對數(shù)據(jù)進行處理。組間計量資料比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料的比較采用列聯(lián)表，卡方檢驗檢驗。COX回歸分析用來進行多因素分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基因分型結(jié)果CC、CT和TT基因型分布頻率在男、女之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。

2.2研究對象基線資料的比較研究對象基線資料比較，血尿素氮、肌酐、甘油三酯、高血壓在不同基因型之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。不同基因型的靶血管及未見明顯差異，不同支架類型的基因型存在差異(P<0.05),見表3。

表1 Tanis基因型分布頻率/例(%)

2.3Tanis基因不同基因型對PCI術(shù)后患者預(yù)后的影響隨訪1 a，未發(fā)現(xiàn)Tanis基因不同基因型和總的MACE事件有關(guān)，見表4。

表2 研究對象的基線資料比較

表3 PCI介入治療的相關(guān)參數(shù)/例(%)

表4 PCI術(shù)后1 a不良事件的發(fā)生情況/例(%)

2.4多變量COX回歸分析結(jié)果調(diào)整混雜因素的干擾后，進行多因素COX回歸分析。結(jié)果顯示，在排除了其他干擾因素后，Tanis不同基因型之間臨床結(jié)局未見差異(P>0.05)，見表5。生存分析顯示，不同基因型之間，其1 a MACE事件發(fā)生率及1 a無事件生存率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

表5 COX回歸分析結(jié)果

3 討論

PCI術(shù)后主要的并發(fā)癥為支架內(nèi)血栓形成，其原因主要和患者的風(fēng)險系數(shù)、病變特點、術(shù)中操作以及抗血小板藥物的應(yīng)用不到位有關(guān)。PCI治療對于冠心病患者的預(yù)后起著不可替代的作用。但是，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者合并糖尿病嚴(yán)重影響CAD患者PCI術(shù)后臨床預(yù)后[15-16]。糖尿病患者支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率也是明顯增加[17-19]。Li等[20]研究結(jié)果表明，盡管給予患者相同的抗栓治療，糖尿病組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率也是明顯高于非糖尿病組。因此，血糖水平和PCI術(shù)后不良預(yù)后相關(guān)。

a:無事件生存率比較(P>0.05) b: MACE事件比較(P>0.05)

圖2Tanis基因不同基因型生存曲線比較

Tanis基因參與血糖、血脂代謝，在糖尿病患者中其表達水平升高[21]。因此，理論上認(rèn)為Tanis基因變異影響血糖水平，從而影響PCI術(shù)后患者的預(yù)后。但是本研究并沒有發(fā)現(xiàn)Tanis基因不同基因型之間臨床結(jié)局有差異。3種基因型之間的一般臨床資料的比較顯示，血尿素氮、肌酐、甘油三酯、高血壓存在明顯的差異，因此我們進行多因素Logistic 回歸分析已排除這些混雜因素的干擾，結(jié)果仍顯示Tanis基因多態(tài)性與冠心病 PCI 術(shù)后的臨床結(jié)局無關(guān)。

可能的原因如下：Tanis基因有多個功能性變異存在，而本研究僅僅選擇其中的一個位點rs1384656進行研究，實質(zhì)上是低估了Tanis基因變異的作用。另外，我們隨訪了1 a，而沒有觀察遠期的預(yù)后，也是本研究的局限性?？傊?，本研究沒有發(fā)現(xiàn)Tanis基因多態(tài)性和冠心病PCI術(shù)后不良預(yù)后具有關(guān)聯(lián)。

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