血管硬化劑治療靜脈畸形研究進展

李藝 郭皓 谷方曉 梁杰

靜脈畸形占血管畸形的66%, 是先天性的胚胎靜脈發(fā)育時產(chǎn)生結構異常導致的良性病變, 實質(zhì)是靜脈的異常溝通和擴張, 屬于低流速脈管畸形, 發(fā)病率約為 1%［1-3］, 可發(fā)生于全身任意部位, 口腔頜面部占約2/5, 且皮膚是最常累及的組織, 其次是肌肉。靜脈畸形病灶由分化成熟且增生率正常的內(nèi)皮細胞層迂曲擴張形成的薄壁靜脈和血竇組成, 由于平滑肌細胞稀少, 病變血管半徑與血管壁厚度之比明顯大于正常值, 血竇彼此交通, 整體結構呈海綿狀, 充滿流動緩慢的靜脈血且因不斷淤滯升壓, 使靜脈塑性障礙并進行性擴張［4］,偶可發(fā)現(xiàn)局部病灶內(nèi)因血栓形成后機化、鈣化產(chǎn)生的靜脈石。除生理上使患者產(chǎn)生器官功能障礙, 局部壓迫產(chǎn)生疼痛, 因腫脹肥大造成的外形毀損給患者心理上帶來的影響可能更能降低其生活質(zhì)量［5-7］?，F(xiàn)臨床上的治療方法主要分為手術、硬化劑注射、激光、電化學治療、射頻消融、微波熱凝、彈力壓迫, 血管內(nèi)硬化療法徹底改變了靜脈畸形的治療, 已成為靜脈畸形的首選治療方法。本文綜述了血管硬化劑治療靜脈畸形的研究進展。

1 無水乙醇

無水乙醇是靜脈畸形中治療有效率最高的液體硬化劑, 其能迅速導致組織壞死, 但也由于這種強烈的侵蝕作用, 即使做足預防措施, 仍會產(chǎn)生許多難以控制的并發(fā)癥, 例如損傷周圍神經(jīng)、肌腱短縮、骨骼肌大量纖維化、組織壞死、中樞神經(jīng)抑制、癲癇發(fā)作、肺血管痙攣甚至心臟停搏等［8-10］, 且治療用量越大, 并發(fā)癥發(fā)生率越高, 因此治療過程中應嚴格控制無水乙醇用量＜1 ml/kg體重［11］推注速度控制在0.1 ml/kg體重, 每5分鐘兒童用量應減半。用無水乙醇進行硬化療法最常見的不良反應是疼痛和腫脹, 為避免嚴重并發(fā)癥產(chǎn)生, 減少治療后的不適, 臨床上嘗試了許多種方式。Lee等［12］用50%稀釋乙醇治療靜脈畸形, 效果滿意。相關學者［13］采用乙基纖維-乙醇進行注射, 還有運用乙醇溫敏緩釋凝膠(ethanol gel)等材料, 乙醇黏性增加, 因此向周圍組織泄漏少, 都取得了良好的治療結局；術前對預計一次無水乙醇治療量＞20 ml的成人患者以及兒童患兒, 麻醉方式均選擇全身麻醉；術中采取多點、多次、少量的注射方法, 對范圍較大的病灶若需行多輪無水乙醇注射, 則每一輪次時間間隔至少10 min, 且輔助靜脈造影, 時刻調(diào)整注射方式、劑量；術后監(jiān)測血壓、尿量, 予抗生素以預防感染,予平衡鹽溶液和碳酸氫鈉堿化尿液以預防腎功能損傷。為提高療效, 只在非重要解剖部位的大型靜脈畸形病灶應用無水乙醇注射, 其他部位盡量采用溫和的硬化劑配合治療, 或?qū)o水乙醇與碘化油按5∶1配比進行硬化治療也是可行的方案。

2 平陽霉素(pingyangmycin, PYMS)

1982年Lewis首先報道用博來霉素(bleomycin, BLM)治療脈管性疾病, 國內(nèi)的平陽霉素(天津太河制藥有限公司,國藥準字H12020933)是單一組分的博來霉素A5, 從20世紀90年代也開始將其應用于靜脈畸形的治療, 療效確切。平陽霉素是一種抗腫瘤藥物, 是由平陽鏈霉菌產(chǎn)生的一種抗生素,可干擾DNA的復制, 阻止內(nèi)皮細胞增殖分裂, 注入血管中可引起無菌性炎癥, 最終導致畸形靜脈硬化萎縮［14］。注射平陽霉素可產(chǎn)生的不良反應最常見的是局部疼痛腫脹, 還有可能產(chǎn)生發(fā)熱、過敏性休克、胃腸道反應、皮炎皮疹、組織潰瘍壞死, 治療總量較大時有肺纖維化風險, 治療血管畸形的濃度為2.0 mg/ml, 成人用量＜8 mg/次, 兒童減半, 間隔1～2周可重復治療, 治療3～5次為1個療程, 成人總注射量應＜40 mg,兒童減半, 藥物聯(lián)合方法為8 mg平陽霉素+1 ml 2%利多卡因+2 ml生理鹽水+1 ml地塞米松。平陽霉素也可用于治療嬰幼兒血管瘤, 治療濃度為1.6 mg/ml, 每隔2周重復1次, 藥物聯(lián)合方法為8 mg平陽霉素+1～3 ml 2%利多卡因+3～4 ml生理鹽水+1 ml地塞米松, 還有報道稱治療血管瘤時將8 mg平陽霉素+8 ml生理鹽水+30 mg強的松龍配比成1 mg/ml濃度的混懸液 , ＜2 歲用量 ＜2 mg/次 , ＜7 歲用量 ＜4 mg/次 , ＜14 歲用量＜6 mg/次, ＞15歲用量6～8 mg/次。為確保治療的安全性和有效性, 除嚴格控制劑量外, 有許多文獻報道［15-17］采用纖維蛋白膠(纖維蛋白粘合劑)與平陽霉素復合聯(lián)用或采用平陽霉素碘油乳劑, 使藥物在局部滯留時間延長并有緩釋平陽霉素的效果, 可大幅減少平陽霉素用量；注射時開放靜脈通道, 給予糖皮質(zhì)激素可抗過敏, 并且與平陽霉素治療上有協(xié)同作用。

3 沙培林

1987年Ogita等首先將沙培林用于治療脈管畸形, 注射用鏈球菌制劑(商品名：沙培林, 山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司, 國藥準字S19980003)與OK-432(商品名：Picibanil)相似, 同是溶血性鏈球菌經(jīng)青霉素處理后低壓冷凍干燥制成的低毒變異株制劑, 主要將其用于惡性腫瘤免疫治療［18］, 后利用其注射后可刺激血管或淋巴管產(chǎn)生硬化作用的原理［19］,將其應用于治療靜脈畸形。治療后常見并發(fā)癥為一過性高熱, 可持續(xù)2～4 d, 注意物理降溫或服用退熱劑, 對有高熱驚厥史的患者和月齡＜3個月的嬰兒慎用, 另外還可能出現(xiàn)局部紅腫熱痛的炎癥反應。治療前需行青霉素皮試, 靜脈畸形治療時成人初次應用劑量＜2 KE, 兒童減半, 每隔2～3周注射1次, 1個療程為3～5次, 1療程結束后需要間隔1個月才能接受下次治療。藥物配比方式是1 KE沙培林+10 ml生理鹽水+30 mg強的松龍, 1 KE為0.1 mg干鏈球菌+2700 U青霉素。沙培林的臨床治療中對大囊性淋巴管畸形治療效果理想, 對于靜脈畸形的治療沙培林首次注射治療療效較顯著, 治療次數(shù)增多療效遞次減弱, 病灶復發(fā)率高, 因此未得到廣泛應用。

4 消痔靈

消痔靈注射液早期用于治療痔瘡, 可產(chǎn)生局部炎性栓塞,致纖維化程度較高［20］, 根據(jù)“酸可收斂, 澀可固脫”中醫(yī)理論研制, 成分含五倍子(柔酸)、枸櫞酸鈉、明礬(硫酸鉀鋁)、甘油、低分子右旋糖酐和三氯叔丁醇等［21］。瘤腔內(nèi)注射時若靜脈畸形病灶較淺表, 則注射至瘤體輕微發(fā)白即可, 若病灶位置較深, 則注射至局部腫脹即可, 注射后除腫脹外, 未見特異性不良反應報道。消痔靈對血管瘤和靜脈畸形的治療未見臨床廣泛使用, 可能與標準治療用量不確切、術后并發(fā)癥尚不清晰有關, 還需在今后總結更多臨床治療經(jīng)驗。

5 聚多卡醇和聚桂醇

1966年Henschel首次報道聚多卡醇治療下肢靜脈曲張并取得良好效果, 聚多卡醇在歐美國家應用最廣, 主要成分是聚氧乙烯月桂醇醚( aethoxysklerol), 安全濃度為0.25%～4.00%。據(jù)報道［22］, 向聚多卡醇溶液中加入少量透明質(zhì)酸可以增加聚桂醇泡沫硬化劑的穩(wěn)定性, 但是, 臨床療效是否有統(tǒng)計學意義的增加需要進一步觀察。2008年中國研發(fā)面市的聚桂醇(1%乙氧硬化醇)與聚多卡醇主要成分相似, 是將聚二乙醇單十二醚溶于注射用水和乙醇, 配比成10 mg/ml的無色澄明液體。聚桂醇有良好的起泡性, 注入血管后損傷血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生蛋白凝固達到治療目的, 且具有局部麻醉作用, 是溫和的泡沫硬化劑, 可適用于重要解剖部位的靜脈畸形治療［23］。聚桂醇極少引發(fā)過敏反應, 未見注射后產(chǎn)生色素沉著和溶血現(xiàn)象, 且療效顯著, 已成為國內(nèi)最常用的泡沫硬化劑［24］。

6 魚肝油酸鈉

1930年Higgins和Kittel最先將魚肝油酸鈉用于靜脈曲張治療, 1935年, Harrower［25］最早報道魚肝油酸鈉治療血管畸形。以往魚肝油酸鈉都以液體狀態(tài)注射, 直至1939年, McAusland首先使用魚肝油酸鈉的泡沫形式治療毛細血管擴張, 療效滿意。魚肝油酸鈉是從鱈魚肝油中提取的脂肪酸混合物, 由于不是化學合成劑, 這種生物提取物的成分變化較大, 當前臨床上應用的5%魚肝油酸鈉因去除了含氮脂肪酸成分, 過敏性有所降低。5%魚肝油酸鈉可使靜脈畸形組織因毒性作用短時間內(nèi)壞死, 注射管腔內(nèi)的血流會變慢, 藥物在局部滯留充分作用, 注射至瘤體周圍時可阻斷交通支, 達到充分硬化治療效果, 有效率據(jù)報道達85%以上。使用劑量方面各報道不一, 有學者認為［26］應為靜脈畸形瘤體直徑的1/2～1/3,緩慢注射, 一次治療原液總量應≤5 ml, 原則上7～10 d可重復注射, 治療次數(shù)3～5次。劉宇飛［27］報道魚肝油酸鈉注射量應按靜脈畸形體積2 ml/cm2為宜, 郅克謙等［28］報道1 cm2瘤體范圍可注射5%魚肝油酸鈉0.25 ml, 壽柏泉等［29］報道治療頜面部靜脈畸形注射時按瘤體直徑(cm)絕對值的0.5～1.0倍作為注射劑量, 例如瘤體直徑為6 cm, 則魚肝油酸鈉劑量為3～6 ml, 總劑量不超過血容量的0.12%～0.16%, 且局部組織硬化程度與一次劑量大小呈正比。治療的不良反應包括疼痛腫脹、局部潰瘍、皮膚壞死、瘢痕形成、血尿、過敏反應, 嚴重者可出現(xiàn)器官功能障礙。魚肝油酸鈉是刺激性強的泡沫硬化劑, 用于重要解剖部位時應慎重操作, 在瘤體周圍正常皮膚處進針, 密切觀察注射過程中及治療后靜脈畸形病灶的變化及機體反應, 必要時與平陽霉素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用提高治療效果, 若引發(fā)局部皮膚壞死, 有報道可使用透明質(zhì)酸酶和伊洛前列素(iloprost)促進魚肝油酸鈉的擴散吸收。

7 十四烷基硫酸鈉

1946年Reiner首先應用十四烷基硫酸鈉治療靜脈疾病,十四烷基硫酸鈉是有肥皂性質(zhì)的堿金屬長鏈脂肪酸, 極易溶于血液, 是美國應用廣泛的泡沫硬化劑, 國內(nèi)少見。作用機制是分解靜脈畸形血管內(nèi)皮細胞的胞間粘合質(zhì), 引起內(nèi)皮下膠原纖維暴露, 促使血管痙攣, 血小板聚集從而產(chǎn)生硬化作用?？墒褂玫膭┬蜑? ml安瓿(濃度包括0.5%、1%、3%),5 ml安瓿(濃度包括0.2%、3%)［30,31］, 根據(jù)靜脈畸形病灶大小、部位和分型及注射時瘤體硬化程度決定注射劑量, 一般不良反應為疼痛, 且病灶越表淺并發(fā)癥發(fā)生率越少, 疼痛緩解越快［32］, 并有文獻報道［33］在十四烷基硫酸鈉或聚多卡醇中加入甘油增加硬化劑粘度, 從而提高泡沫硬化劑的穩(wěn)定性,提高療效。十四烷基硫酸鈉治療靜脈畸形安全有效, 但復發(fā)率高, 在我國臨床使用還需進一步研究。

8 小結

對于不同類型和位置的靜脈畸形可采用不同的硬化劑,如高回流型的Ⅳ型靜脈畸形可選用無水乙醇, 對部位淺表的Ⅲ型靜脈畸形可選用聚桂醇, 還可采用多種硬化劑聯(lián)合治療。