老年感染患者使用阿米卡星的安全性和治療藥物監(jiān)測必要性分析

王文韜， 張 菁， 屠春林

阿米卡星屬氨基糖苷類抗生素，對革蘭陰性菌及青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，但是阿米卡星存在腎、耳毒性，限制其臨床應(yīng)用范圍，尤其是老年患者。近年來由于泛耐藥菌感染的發(fā)病率增高，氨基糖苷類藥物作為聯(lián)合用藥之一，在該類感染患者中的選用增多。治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring ，TDM）是在治療過程中，在藥動學(xué)原理指導(dǎo)下，運(yùn)用現(xiàn)代化分析技術(shù)，測定血液或其他體液中藥物濃度，依據(jù)結(jié)果對治療方案及時調(diào)整以達(dá)到藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）靶值，確保治療方案安全有效。國外文獻(xiàn)對TDM指導(dǎo)下使用阿米卡星有著較為深入的研究，而我們國家的相關(guān)文獻(xiàn)較少。本文就阿米卡星的特性，老年患者使用阿米卡星的安全性及進(jìn)行TDM的意義等內(nèi)容做一綜述，為國內(nèi)開展相關(guān)研究工作提供參考。

1 阿米卡星在老年患者中的藥動學(xué)特點(diǎn)

阿米卡星與其他氨基糖苷類抗生素具有相似的藥動學(xué)特征：水溶性較強(qiáng)，口服不易吸收，通過靜脈給藥后藥物濃度能迅速達(dá)到峰值，且藥物主要分布在血液循環(huán)豐富的組織，脂肪、腦脊液、支氣管分泌物、膽汁及腹水中分布較少，其表觀分布容積（Vd）約為0.3～0.4 L/kg，蛋白結(jié)合率較低。阿米卡星在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)過腎臟以原型排出體外，在腎功能正常的情況下，半衰期（T1/2）約為2.0～2.5 h，在腎功能不全的情況下，T1/2延長[1-2]。氨基糖苷類抗生素的藥動學(xué)個體差異比較大，易受到多種因素影響，性別、年齡、肥胖、重癥感染等因素都可以通過影響阿米卡星在患者體內(nèi)的Vd，進(jìn)而間接對其血藥濃度產(chǎn)生影響[3]。

老年人隨著年齡增長，腎小球血流量、濾過能力逐漸降低，50歲以上的人群，平均每年減少1 mL/min，與此同時，老年人腎臟血管會有不同程度的硬化，以及腎臟基本結(jié)構(gòu)的改變，以上多種因素均會使有效腎單位數(shù)明顯減少，導(dǎo)致腎功能減退，主要表現(xiàn)為腎臟清除率降低[4]。張菁等[5]對使用相同劑量阿米卡星的健康老年人

與年輕人進(jìn)行了藥動學(xué)研究，老年組與年輕組均給予單劑量靜脈滴注阿米卡星400 mg，兩組的T1/2分別為（3.12±0.44）h和（2.14±0.2） h，腎清除率（CLr）分別為（2.79±0.64）L/h和（4.73±0.63） L/h，藥時曲線下面積（AUC）為（99.9±20.29）和（76.48±10.48）mg·h/L，24 h累計尿排出率（UER）分別為（64.71±8.81）%和（67.25±7.02）%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。施耀國等[6]亦開展了抗菌藥物（包括β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類）在老年人中藥動學(xué)的研究，結(jié)果表明主要經(jīng)腎臟排泄的氨基糖苷類藥物在老年人體內(nèi)的T1/2明顯延長，UER及CLr降低，藥時AUC升高，提示老年人在使用阿米卡星過程中可能存在藥物潴留，因此個體化給藥更具有臨床意義。

2 阿米卡星的不良反應(yīng)

2.1 腎毒性

腎毒性為阿米卡星常見的不良反應(yīng)。常見臨床表現(xiàn)主要有血尿、蛋白尿、肌酐值增加及腎小球?yàn)V過率（GFR）降低等。機(jī)制為腎小管上皮細(xì)胞通過胞飲的過程將阿米卡星主動轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡，與此同時，阿米卡星可導(dǎo)致腎臟血流量下降并引起GFR降低。以上3個環(huán)節(jié)同時發(fā)生，相互影響，最終導(dǎo)致了腎衰竭[7-8]。研究表明大約有10%～25%使用阿米卡星的成年患者會出現(xiàn)腎毒性；每日給藥頻次＞1次、合并使用非甾體抗炎藥、利尿劑、兩性霉素、環(huán)孢素、順鉑、頭孢菌素等均為腎毒性的獨(dú)立危險因素[9]。而老年人腎功能生理性減退，加重了氨基糖苷類抗生素的腎毒性風(fēng)險[10]。

2.2 耳毒性

研究表明，耳毒性主要與藥物濃度的AUC有關(guān)[11-12]。不規(guī)范用藥（每日用藥超過2次及療程超過7 d）誘發(fā)耳毒性發(fā)生率高達(dá)20%～30%，且耳毒性常呈不可逆性[13-14]。阿米卡星主要影響高頻聽力，可通過電測聽進(jìn)行監(jiān)測，但老年患者本身存在一定的聽力障礙，故該手段難以適用于老年患者[15]。目前尚無檢測使用氨基糖苷類藥物的老年人聽力減退的有效方法。

2.3 其他不良反應(yīng)

阿米卡星還有其他較為罕見的不良反應(yīng)，包括暈厥、心動過速、抽搐、過敏性休克、胸悶、腹脹、神經(jīng)肌肉阻滯等[16]。

3 給藥方案

阿米卡星為濃度依賴性抗生素，抗菌活性與Cmax有直接聯(lián)系，腎毒性主要與Cmin相關(guān)[3，11，17]。

上世紀(jì)90年代前，各國普遍采用阿米卡星每日2～3次的給藥方案[18-19]，之后一些學(xué)者在給藥頻次方面進(jìn)行了研究。Maller等[20]比較每日1次和每日2次給藥方案對成年患者的療效，結(jié)果顯示：15 mg/kg溶于0.9% NaCl溶液100 mL、每日1次靜脈滴注的患者，其Cmax和AUC均高于7.5 mg/kg溶于0.9% NaCl溶液100 mL、每日2次的患者；予以每日1次給藥模式的1例患者出現(xiàn)了血肌酐值升高（用藥前后分別為126 μmol/L和201 μmol/L），其余患者均為正常[20]。其后， Maller等[21]通過研究，提出根據(jù)患者的肌酐清除率（creatinineclearance，Ccr）給予阿米卡星不同的劑量，Ccr≥80 mL/min：15 mg·kg-1·d-1；Ccr40～79 mL/min：11 mg·kg-1·d-1；Ccr25～39 mL/min：7.5 mg·kg-1·d-1；Ccr＜25 mL/ min則不建議使用。此建議對老年人及腎功能減退者具有重要的意義。Munckhof等[22]對1966－1994年使用氨基糖苷類每日1次和每日多次給藥的患者進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示臨床療效而言每日1次的給藥方案要高于每日多次（分別為84.9%和81.4%，P=0.027），腎毒性風(fēng)險無明顯差異（分別為0～14.7%對0～16.6%）。

法國于2012年對氨基糖苷類抗生素的使用規(guī)范作了更新，并對給藥方案進(jìn)行明確說明：推薦成年人使用阿米卡星的劑量為15～30 mg/ kg，應(yīng)采取每日1次的給藥方案，并于30 min左右滴注完畢以達(dá)到最佳的藥動學(xué)參數(shù)，治療過程中應(yīng)進(jìn)行TDM。當(dāng)獲取藥敏結(jié)果時，應(yīng)Cmax/MIC≥8～10；或Cmax≥60～80 mg/L，Cmin＜2.5 mg/L，治療時間一般為3 d[17]。

阿米卡星每次靜脈滴注時間為30 min的理論依據(jù)為：氨基糖苷類抗生素的腎毒性主要集中在近端腎小管上皮細(xì)胞，當(dāng)藥物迅速達(dá)到峰濃度后，上皮細(xì)胞攝取藥物的能力達(dá)到飽和，大量藥物通過上皮細(xì)胞被分泌出來，24 h作用于細(xì)胞的藥物總量就非常小，故而腎臟毒性下降[23]。

我國阿米卡星說明書推薦給藥劑量為每12小時7.5 mg/kg或每24小時15 mg/kg，給藥途徑仍保留肌內(nèi)注射。臨床上常用劑量為400 mg或600 mg稀釋于0.9% NaCl溶液250 mL或500 mL，每日1次，靜脈滴注時間通常＞1 h[24-25]。

王玲等[26]研究阿米卡星不同滴注速度對腎功能的影響。將患者分為A、Β兩組，患者年齡分別為（69.1±11.5）歲和（74.0±14.1）歲，Ccr分別為（141.0±121.0）和（120.7±48.6）mL/ min。兩組患者的年齡、腎功能比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。均給予阿米卡星400 mg，溶媒分別為5%葡萄糖溶液250 mL和100 mL中，滴注時間分別為6 h和30 min，療程均為6 d。研究表明，快速與緩慢滴注同等劑量的阿米卡星對腎功能無顯著影響[6]。但阿米卡星為濃度依賴性抗生素，快速靜脈滴注使血藥濃度迅速上升，所能達(dá)到的峰濃度較勻速緩慢給藥更高，因而抗菌作用更強(qiáng)，且能夠減少藥物在腎臟中潴留，降低腎毒性發(fā)生的可能[27]。

4 阿米卡星TDM在老年患者中的應(yīng)用

4.1 老年患者TDM的必要性

Uhart等[11]收集了既往30例使用阿米卡星老年患者的藥動學(xué)參數(shù)，建立了藥動學(xué)模型，推薦的阿米卡星用藥方案為15～30 mg/kg，每日1次，療程7 d。要求峰濃度為60 mg/L，谷濃度＜2.5 mg/ L。結(jié)果顯示上述患者達(dá)到安全谷濃度所需時間為（62.5±70.4）h，其中有13例患者（46%）在接受了2 d的治療后，谷濃度未達(dá)標(biāo)；將這些患者的給藥間期延長至48 h，結(jié)束后谷濃度依然高達(dá)（7.3 ± 5.8）mg/L（中位數(shù)為6.35 mg/ L）[11]。此結(jié)果進(jìn)一步說明老年人應(yīng)用氨基糖苷類TDM監(jiān)測的重要性和必要性。

Fraisse等[28]對年齡超過75歲使用阿米卡星的56例患者進(jìn)行藥動學(xué)研究，患者平均年齡為84.4歲（75～101歲），平均血清肌酐為（103±50）μmol/L （20～377 μmol/L），平均GFR為（49 ±23）mL/min（10～311 mL/min），平均給藥劑量為13.5 mg/kg（3.8～25 mg/kg），療程為（2.75±2.00）d（1～10 d）。研究表明：有20%患者的峰濃度達(dá)標(biāo)，71%患者的谷濃度達(dá)標(biāo)，8.9%患者出現(xiàn)了腎功能的損害（根據(jù)英國皇家腎臟病協(xié)會頒布的慢性腎臟疾病指南，血清肌酐值較給藥前增加25%為腎功能損害），隨后根據(jù)TDM結(jié)果對2例患者的給藥劑量及1例患者的給藥間隔進(jìn)行了調(diào)整。同時還對腎毒性風(fēng)險進(jìn)行了多因素回歸分析，結(jié)果顯示合并使用袢利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、萬古霉素、含碘對比劑等腎毒性的藥物，療程≥3 d，每日給藥頻次超過1次為風(fēng)險因素。其中，合并使用腎毒性藥物（OR值為5.79）及療程≥3 d（OR值為5.29）為主要風(fēng)險因素。因此建議老年患者在使用阿米卡星時，應(yīng)結(jié)合患者的病理生理狀態(tài)，及時進(jìn)行TDM，依據(jù)結(jié)果調(diào)整給藥劑量與間隔，制定個性化的給藥方案，并減少合并使用具有腎毒性的藥物，盡可能縮短療程，以確保治療安全有效。

4.2 TDM的監(jiān)測時機(jī)及人群

在患者接受治療后，選取正確的峰、谷濃度采血時間點(diǎn)成為了TDM的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有學(xué)者提出：第2天靜脈滴注阿米卡星結(jié)束后30 min抽取峰濃度標(biāo)本，第3天治療前抽取谷濃度標(biāo)本；治療期間每3 d進(jìn)行1次TDM，該方案較為簡單易行，在臨床研究中應(yīng)用較為普遍[29-31]。AFSSAPS在《氨基糖苷類藥物使用方法的更新》中強(qiáng)調(diào)，峰濃度應(yīng)該在靜滴（靜滴時間為30 min）結(jié)束后30 min進(jìn)行監(jiān)測，且建議對藥動學(xué)參數(shù)可能發(fā)生改變的患者（膿毒血癥、燒傷、機(jī)械通氣的ICU患者等）在接受第1劑治療后就應(yīng)該進(jìn)行TDM[17]。

4.3 TDM的監(jiān)測方法

高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）在藥物監(jiān)測中應(yīng)用廣泛，結(jié)合了HPLC及質(zhì)譜的共同優(yōu)點(diǎn)（分離度高、分離迅速、專屬性強(qiáng)等），華山醫(yī)院抗生素研究所已經(jīng)對此進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，并形成了一套較為完善的標(biāo)本預(yù)處理方案及操作流程，可準(zhǔn)確測定血液中氨基糖苷類抗生素的藥物濃度，對指導(dǎo)臨床用藥有重要意義[32]。

綜上所述，建議老年患者選用阿米卡星時最好在 TDM監(jiān)測下應(yīng)用，給藥方案為每日1次、靜滴時間為30 min。但此用藥方法尚有待于積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)，TDM的適應(yīng)人群主要包括療程≥3 d、給藥頻次＞1次/d、治療期間合并使用腎毒性藥物的患者，尤其是老年患者。

[1]HYDROCHLORIDE M. Amikacin[J]. Tuberculosis，2008，88（2）：127-131.

[2]JACKSON J，CHEN C，ΒUISING K. Aminoglycosides： how should we use them in the 21st century?[J]. Curr Opin Infect Dis， 2013，26（6）：516-525.

[3]HANΒERGER H， EDLUND C， FUREΒRING M，et al.Rational use of aminoglycosides--review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics （SRGA）[J].Scand J Infect Dis，2013，45（3）：161-175.

[4]李彪，齊海梅，裕東潔，等. Cockcroft-Gault公式和簡化MDRD公式估算老年人腎功能準(zhǔn)確性的比較研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2007，26（2）：97-100.

[5]張菁，郁繼誠，施耀國，等. 慶大霉素和阿米卡星在老年人中的藥代動力學(xué)研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)， 1998，14（2）：82-85.

[6]施耀國， 張嬰元，張菁，等. 抗菌藥物在老年人的藥代動力學(xué)[J]. 中國抗感染化療雜志， 2001，1（1）：3-6.

[7]RAVEH D， KOPYT M， HITE Y，et al . Risk factors for nephrotoxicity in elderly patients receiving once-daily aminoglycosides[J]. Q J Med，2002，95（5）：291-297.

[8]OLIVEIRA JF， SILVA CA，ΒARΒIERI CD，et al . Prevalence and risk fctors for aminoglycoside nephrotoxicity in intensive care units[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009，53（7）：2887-2891.

[9]LOPEZ-NOVOA JM，QUIROS Y，VICENTE L，et al . New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity：an integrative point of view[J]. Kidney Int， 2011，79（1）：33-45.

[10]陳艷，沈飛霞，陳思思，等. 80歲及以上老年住院患者腎功能及相關(guān)危險因素分析[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志， 2015，34（5）：530-533.

[11]UHART M， LEROY Β， MAIRE P，et al . Guidelines for aminoglycoside use and applicability to geriatric patients[J]. Med Mal Infect，2013，43（3）：118-122.

[12]鄒艷紅，劉潔薇，李春玉，等. 刺五加注射液對阿米卡星所致豚鼠耳蝸毛細(xì)胞損傷的拮抗作用[J]. 中國老年學(xué)雜志，2016，36（24）：6080-6081.

[13]MODONGO C，PASIPANODYA JG，ZETOLA NM，et al .Amikacin concentrations predictive of ototoxicity in multidrugresistant tuberculosis patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（10）：6337-6343.

[14]高可雷， 丁大連， 李鵬，等. 氨基糖苷類抗生素對耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的損害作用[J]. 中華耳科學(xué)雜志， 2015，13（1）：37-42.

[15]俞淑靜. 氨基糖苷類抗生素耳毒性的防治[J]. 中國藥物濫用防治雜志，2002，36（1）：14-15.

[16]齊嶸. 對阿米卡星在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)的探討[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2015，9（4）：73-74.

[17]Agence francaise de securite sanitaire des produits de sante.Update on good use of injectable aminoglycosides， gentamycin，tobramycin， netilmycin， amikacin. Pharmacological properties，indications， dosage， and mode of administration， treatment monitoring[J]. Med Mal Infect，2012，42（7）：301-308.

[18]ANDERSON ET， YOUNG LS，HEWITT WL. Simultaneous antibiotic levels in “breakthrough” gram-negative rod bacteremia[J]. Am J Med， 1976，61（4）：493-497.

[19]MOORE RD，SMITH CR，LIETMAN PS. Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gramnegative pneumonia[J]. Am J Med，1984，77（4）：657-662.

[20]MALLER R， ISAKSSON Β， NILSSON L，et al . A study of amikacin given once versus twice daily in serious infections[J].J Antimicrob Chemother，1988，22（1）：75-79.

[21]MALLER R，AHRNE H，HOLMEN C，et al. Once- versus twice-daily amikacin regimen： efficacy and safety in systemic gram-negative infections. Scandinavian Amikacin Once Dally Study Group[J]. J Antimicrob Chemother，1993，31（6）：939-948.

[22]MUNCKHOF WJ，LINDSAY GRAYSON M，TURNIDGE JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses[J].J Antimicrob Chemother，1996，37（4）：645-663.

[23]VERPOOTEN GA，GIULIANO RA，VERΒIST L， et al .Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin[J]. Clin Pharmacol Ther， 1989，45（1）：22-27.

[24]朱軍東，蔣海濤，駱建國，等. 阿米卡星在治療鮑曼不動桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的價值分析[J]. 中國微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27（11）：1319-1331.

[25]徐青，李超乾. β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用阿米卡星治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效觀察[J]. 中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2014，7（2）：2-5.

[26]王玲，朱順和，陸曉葉，等. 每日1次快速靜脈滴注阿米卡星對腎功能的影響[J]. 上海醫(yī)學(xué)， 2003，26（10）：762-763.

[27]RYΒAK MJ，AΒATE ΒJ，KANG SL，et al. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity [J]. Antimicrob Agents Chemother，1999，43（7）：1549-1555.

[28]FRAISSE T， GRAS AYGON C， PACCALIN M， et al.Aminoglycosides use in patients over 75 years old[J]. Age Ageing，2014，43（5）：676-681.

[29]NAMAZI S. Usage Pattern and serum level measurement of Amikacin in the internal medicine ward of the largest referral hospital in the South of Iran ： a pharmacoepidemiological study[J]. Iran J Med Sci， 2016，41（3）：191-199.

[30]NEZIC L， DERUNGS A， ΒRUGGISSER M， et al . Therapeutic drug monitoring of once daily aminoglycoside dosing：Comparison of two methods and investigation of the optimal blood sampling strategy[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2014，70（7）：829-837.

[31]DUSZYNSKA W，TACCONE FS， HURKACZ M， et al .Therapeutic drug monitoring of amikacin in septic patients[J].Crit Care，2013，1（4）：165-169.

[32]彭小林，范亞新，張亮，等. 氨基糖苷類抗生素治療藥物濃度監(jiān)測的研究進(jìn)展[J]. 中國感染與化療雜志， 2017，17（1）：104-109.