卵巢功能不全患者卵巢血流動力學研究及中醫(yī)治療

易蕾 張海琳

因多種原因致使卵巢功能提前退化，使女性提前進入與其年齡不符的絕經(jīng)過渡期，甚至絕經(jīng)，則分別被稱為早發(fā)性卵巢功能不全（POI）、卵巢功能減退（DOR）、或卵巢反應不良（POR）和卵巢早衰（POF）。POI或POR進一步發(fā)展，則導致POF。美國生殖醫(yī)學學會將FSH，AMH水平（＜1.0 ng/mL）、月經(jīng)情況和生育能力作為參數(shù)，提出了原發(fā)性卵巢功能不全的概念，認為這或許能更加準確的反應POI的可逆性本質[1]。POI發(fā)病率約為1%。POI的近期影響主要為生育力下降或喪失，其自然妊娠率小于5%～10%。臨床上，中醫(yī)藥治療該病優(yōu)勢較明顯，而選擇針對性治療方法的關鍵就在于早期診斷。研究者們公認：卵巢血流的變化情況能較敏感地反映出卵巢的功能活動和病理現(xiàn)象[2]。近年來，卵巢動脈血流變化在POI臨床診斷、療效評估中應用較多[3]，而經(jīng)陰道多普勒超聲是檢測卵巢動脈血流動力學指標的重要手段?，F(xiàn)就近年來通過陰超對POI患者卵巢動脈血流動力學相關研究進行總結，旨在為POI的早期診斷提供可行的診斷途徑，并對其中醫(yī)藥治療概況進行綜述。存在明顯供血障礙[9]。

經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查正常育齡婦女卵巢動脈血流信號豐富，顯示清晰。而卵巢功能不全患者超聲檢查顯示：卵巢動脈血流信號稀少、纖細，這與卵巢動脈血管較細小、卵巢萎縮等有關系[10]。生殖器官功能狀態(tài)與其血管形態(tài)及血流動力學密切相關，組織中血液供應、血流阻力、血流灌注量、血液循環(huán)狀態(tài)是決定卵泡生長發(fā)育、子宮內膜的先決條件。因此，子宮和卵巢動脈血流動力學失常已受到廣泛關注，血流動力學異常已成為引起不孕癥的主要原因之一[11]。

1 卵巢動脈血流阻力異常與卵巢功能不全關系

1.1 機理 卵巢血管系統(tǒng)包括靜脈、動脈和淋巴三大系統(tǒng)，卵巢動脈血流動力學是目前唯一可以觀察的指標。卵巢血管傳遞營養(yǎng)物質及激素，促進卵泡發(fā)育，維持正常的卵巢、子宮功能[4]。在月經(jīng)周期中，正常育齡期女性卵巢動脈頻譜多普勒參數(shù)發(fā)生周期性變化，其特征是低速小血管多普勒波形隨著卵巢活動不同階段而改變[5]，隨著月經(jīng)周期平穩(wěn)增長，故反映了一定的內分泌變化[6]。在月經(jīng)周期不同時段檢測，其血流頻譜表現(xiàn)有差異，大致形態(tài)可分為：收縮期單峰脈沖頻譜型、含收縮舒張雙期的單向雙期動脈頻譜型[7]，月經(jīng)期卵巢動脈頻譜呈現(xiàn)為低振幅高阻抗型，舒張期血流成分少或無。卵巢動脈較細小，難以界定聲束和血管的夾角，而搏動指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）受聲束和血管截面面積的影響較小，所以，PI和RI可以較好地成為評價卵巢動脈的參數(shù)[8]，其反映了卵巢動脈阻力，RI、PI低則說明血管阻力較低，卵巢和子宮血流灌注好，RI、PI高則說明血流阻力較高，卵巢和子宮灌注差，

1.2 相關性研究 李妙華等[12]研究結果表明，卵巢早衰組卵巢動脈收縮期的峰值流速（PSV）及舒張末期流速（EDV）降低，而PI及RI升高（P＜0.01）。張前茜等[13]研究表示，卵巢早衰組血流變化特點為PSV、EDV下降，RI、PI升高，且PSV與FSH及E2水平相關顯著。多項研究顯示，若PSV、EDV低、RI、PI 高，則說明子宮及卵巢血流阻力高， 灌注較差，存在著供血障礙，卵泡發(fā)生缺血缺氧，可使卵泡的發(fā)育和激素分泌受到嚴重影響，呈現(xiàn)卵巢早衰的表現(xiàn)[14-15]。趙淑萍等[16]認為多囊卵巢綜合征合并卵巢功能下降不孕患者子宮和卵巢動脈PSV、EDV血供參數(shù)與正常值相較明顯不足，這說明供血量較少，可引起組織血供不足，表示其處于“血瘀”的狀態(tài)，阻礙血流暢通，使卵巢及子宮的血供灌注不足，將直接影響局部組織微環(huán)境和新陳代謝，致使組織正常生長發(fā)育受阻。以上研究均證明了經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查對于卵巢功能下降的診斷有一定臨床價值。但目前研究尚未就通過卵巢血供多普勒參數(shù)診斷及界定卵巢功能不全及卵巢早衰形成共識或標準。查閱大量資料，僅有莫中福等[5]研究認為，卵巢血流收縮期PSV小于8 cm/s、RI大于0.75，可以作為POF患者經(jīng)陰道多普勒超聲診斷參數(shù)。郭倩等[17]認為：當三維B超表示雙側平均卵巢體積（MOV）＜5 cm3，或者卵巢動脈血流的搏動指數(shù)（PI）＞1，應警惕卵巢功能減退的可能，這尚需進行大樣本臨床數(shù)據(jù)分析總結。

1.3 臨床意義 有關研究表示：卵巢間質血流測定中的RI與獲卵數(shù)及卵泡質量呈現(xiàn)顯著負相關[18]，卵巢間質動脈血流的豐富程度與機體血LH水平呈現(xiàn)正相關[19]。經(jīng)陰道多普勒超聲為檢測POI患者各項指標提供了更加直觀、無創(chuàng)的工具及視窗[20]，尤其卵巢血流動力學變化對于早期診斷、治療指導及療效評估方面意義較重大。當然，臨床上尚不能僅僅以卵巢血流動力學評價卵巢儲備功能，尚需結合年齡、性激素六項和卵巢形態(tài)變化等多方面才能診斷。

綜上所述，卵巢功能不全血流學變化特點為EDV、PSV降低，PI、RI升高，經(jīng)陰道多普勒超聲可作為卵巢功能不全診斷重要的輔助手段。

2 中醫(yī)藥治療

POI發(fā)病機理復雜，治療困難。西醫(yī)治療多以激素替代為主，雖然見效快，但是停藥后易反復，贈卵移植、卵巢移植及干細胞治療過程過于復雜，費用昂貴而且應用有限。目前西藥對于卵巢血流動力學影響的研究幾乎沒有。相較之下，中醫(yī)治療POI優(yōu)勢日漸凸顯。中醫(yī)著眼于臟腑陰陽的平衡，整體論治，未病先防、既病防變，有效改善患者卵巢功能，在本病治療上研究空間很大。近年來，中醫(yī)藥對于卵巢動力學影響的研究較多。

中國傳統(tǒng)醫(yī)籍中尚無卵巢功能不全的獨立病名記載，但可按臨床表現(xiàn)以“月事不來”“不月”“閉經(jīng)”“血枯”“血隔”“不孕”“年未老經(jīng)水斷”“婦人臟躁”等病名經(jīng)驗治療?，F(xiàn)代醫(yī)家對于卵巢功能不全病因病機尚未達成共識，故治療多樣化。但總體上認為是以腎虛為主，這一認識較統(tǒng)一[21]。POI血流動力學變化特點是PI、RI升高，這說明此類患者子宮卵巢血供減少，灌注不足，處于“血瘀”狀態(tài)。POI是緩慢退行性疾病，加之血瘀在其病機中的重要性，即“久病必瘀”理論基礎。該病病機錯綜復雜，往往是臟腑、氣血津精、天癸、沖任、胞宮先后受病，互為因果，其病機本質以腎氣不足、腎精虧耗為基礎，氣血虛弱、瘀血阻滯為發(fā)病主要環(huán)節(jié)，最終導致卵巢功能下降[22]。房師認為：腎精虧虛是卵巢早衰的基礎；沖任二脈在經(jīng)血的產(chǎn)生及疏布方面作用重要，沖任失調是形成卵巢早衰的關鍵因素[23]。故筆者認為其中醫(yī)治療應以補腎活血養(yǎng)血為主要治療大法。

沈劼[24]對古今文獻中卵巢早衰的用藥規(guī)律進行統(tǒng)計得出結論，古代及現(xiàn)代中醫(yī)治療卵巢早衰共同選擇的核心藥物有當歸、熟地、白芍、茯苓，核心藥對僅為當歸-熟地，這說明古今中醫(yī)公認養(yǎng)血活血是該病治療的基礎用藥。葉慧慈[21]對近10年中醫(yī)臨床研究卵巢早衰的文獻進行了數(shù)據(jù)分析后得出結論：共使用129味中藥中，活血化瘀藥和補虛藥不論藥物味次使用及病例數(shù)使用頻次都占第一、二位?，F(xiàn)代藥理研究亦證實，活血化瘀中藥能增加卵巢內分泌腺體供血，促進成熟卵泡排出，通過改善子宮卵巢血液供應，有利于孕卵著床[25-26]。

許小鳳等[22]認為本病主要病機是腎精虧損、瘀血阻滯。治當補腎活血，補腎治本，散其惡血治標。臨證驗方以熟地、龜板、菟絲子、桑寄生、山萸肉、白芍、續(xù)斷、赤芍、丹參、澤蘭、鉤藤、香附為主。應用補腎活血藥物，可使精血充足，沖任暢達，血海滿盈有時，胞宮藏瀉有度，以期恢復正常月經(jīng)周期及生殖功能。文獻[27]根據(jù)臨床實踐提出本病病機為腎虛血瘀，以補腎活血為基本大法，兼顧后天培養(yǎng)，采用西部特色用藥，審因治療、因人制宜，對卵巢儲備功能下降臨床療效顯著。文獻[28]多從腎虛血瘀、氣虛血弱、肝氣郁結這三方面診療卵巢早衰。其常用補腎活血經(jīng)驗方，該方中以熟地滋陰養(yǎng)血，淫羊藿、巴戟天溫腎陽、助氣血，三者共為君藥；黃芪、黨參、當歸、丹參四藥共為臣藥，氣血雙補，益氣養(yǎng)血，并以覆盆子，菟絲子平補肝腎，以紫河車益精填髓。全方滋而不膩，氣血同補，全方腎陰腎陽并養(yǎng)，調陰陽，理氣血，天癸充，沖任通，月事方以時而下。

楊瑞玲等[29]中西醫(yī)結合治療（人工周期激素治療配合中藥-附桂益腎湯加減）POI療效顯著，以中藥補腎調血、活血通絡。治療后患者TA、PSV、RI等血流參數(shù)顯著低于治療前（P＜0.05）。張曉南[30]研究顯示，觀察組應用中醫(yī)補腎化瘀法后，子宮、卵巢EDV、PSV在LH+7、LH-2排卵時相中治療前后比較有明顯改善。

當然，中醫(yī)對改善卵巢功能不全取得的顯著臨床療效，絕不能簡單概括為這一治療大法，而是因為中醫(yī)藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)的整體調節(jié)作用，既可以控制POI癥狀，又能預防其發(fā)生、發(fā)展。因此，通過先進檢查手段及時發(fā)現(xiàn)該病預警信息，找到使其顯化的臨床證據(jù)，盡早發(fā)現(xiàn)卵巢衰竭傾向，對疾病早期干預，抓好治療時機，對延緩甚至逆轉POI臨床意義重大，從POI到POF需要1～6年[31]。2015年歐洲人類生殖與胚胎學會制定了POI最新指南[32]，該病診斷標準被重新定義：（1）月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)＞4個月；（2）兩次FSH水平＞25 IU/L（檢測間隔＞4周）。該指南降低了FSH診斷閾值，使處于疾病早期患者得到充分重視和治療，這與中醫(yī)“治未病”的思想相契合。文獻[33]中藥在卵巢早衰早期作用更為明顯，可降調卵巢早老化患者的FSH水平，升高E2，其作用相較西醫(yī)激素人工周期療法效果更優(yōu)。同時，強調“節(jié)飲食，慎起居，暢情志”，避免各種因素誘發(fā)該病，從而使卵巢功能保持健康平衡，這對預防及治療卵巢早衰也具有重要的意義[34]。因此，加強監(jiān)測、評估卵巢儲備功能對早期發(fā)現(xiàn)卵巢衰竭傾向和預測生育力潛能具有重大臨床意義[35]。經(jīng)陰道彩色超聲多普勒檢查了解卵巢血流動力變化可以準確評估、實時監(jiān)測卵巢功能，對于POI的治療至關重要，需要臨床廣泛推廣。