基于深度學(xué)習(xí)的人工智能在病理診斷的應(yīng)用進(jìn)展與展望*

張世豪 冼麗英 高敏 陳志曉

在1956年，由幾位科學(xué)家在達(dá)特茅斯會議提出了人工智能概念。得益于計算機(jī)技術(shù)和互聯(lián)網(wǎng)的高速發(fā)展，人們看到了人工智能在諸多領(lǐng)域的巨大潛力。隨后，高科技公司和社會資本踴躍進(jìn)入并積極參與和推動人工智能的發(fā)展。如今，人工智能可謂是如火如荼，四處開花結(jié)果。目前，基于深度學(xué)習(xí)的人工智能已經(jīng)影響了病理學(xué)以及與其相關(guān)的行業(yè)的工作模式。為什么基于深度學(xué)習(xí)的人工智能在醫(yī)學(xué)界、學(xué)術(shù)界乃至工業(yè)界受到如此廣泛的關(guān)注？病理學(xué)科面臨什么樣的窘境？基于深度學(xué)習(xí)的人工智能將如何解決這些問題？本文將帶著上述問題，介紹基于深度學(xué)習(xí)的人工智能在病理診斷的應(yīng)用進(jìn)展，并簡要分析在這一領(lǐng)域的發(fā)展。

1 深度學(xué)習(xí)、機(jī)器學(xué)習(xí)與人工智能的關(guān)系

人工智能是計算機(jī)科學(xué)的一個分支，它是一種產(chǎn)生出與人類智能相似表現(xiàn)的智能機(jī)器，是人們試圖通過研究、開發(fā)人工智能來模擬、延伸和擴(kuò)展人類智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)[1]。

學(xué)習(xí)是人類具有的一種重要智能行為，機(jī)器學(xué)習(xí)是一種實現(xiàn)人工智能的方法。實現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)最基本的做法是通過算法來使機(jī)器解析數(shù)據(jù)、并從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)規(guī)律。

深度學(xué)習(xí)是一種實現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)，在機(jī)器學(xué)習(xí)中深度學(xué)習(xí)是一種基于對數(shù)據(jù)進(jìn)行表征學(xué)習(xí)的方法[2]。由于無監(jiān)督學(xué)習(xí)訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和殘差網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)被人們有爭議地認(rèn)為是一種獨立的學(xué)習(xí)方法。

2 深度學(xué)習(xí)的由來

從機(jī)器學(xué)習(xí)模型的層次結(jié)構(gòu)維度來看，機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展歷程經(jīng)過了兩個階段，分別是淺層學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)。深度學(xué)習(xí)被認(rèn)為是一個相對于淺層學(xué)習(xí)的概念。

2.1 淺層學(xué)習(xí)階段 1960年文獻(xiàn)[3-4]提出迭代法（Delta規(guī)則）之前，機(jī)器學(xué)習(xí)中一直沒有引入隱層的概念。1984年文獻(xiàn)[5-6]研究者提出受限玻爾茲曼機(jī)（Boltzmann machine），便是這種概念延伸出的算法。1986年，Rumelhart等[7]研究者提出的反向傳播算法（Backpropagation algorithm），成為這種概念延伸出的經(jīng)典算法。這種算法在機(jī)器學(xué)習(xí)中實質(zhì)是簡單感知器的收斂程序，能讓人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型從大量訓(xùn)練樣本中簡單地學(xué)習(xí)一些能用簡單網(wǎng)結(jié)解決問題的規(guī)則。往后數(shù)年間陸續(xù)有淺層機(jī)器學(xué)習(xí)模型被提出，如支撐向量機(jī)（Support Vector Machine）、Boosting算法等。這個時候的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雖然也被認(rèn)為是多層感知器，實際上由于沒有足夠多層網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練的經(jīng)驗，多數(shù)例子是只含有一層隱層網(wǎng)絡(luò)（特征層次）的淺層模型。

2.2 深度學(xué)習(xí)階段 通過對貓視覺皮層細(xì)胞的探討，揭示了高級動物視覺神經(jīng)的機(jī)理，與高級動物視覺神經(jīng)的機(jī)理相似，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同樣具有豐富的層次結(jié)構(gòu)，區(qū)別于淺層學(xué)習(xí)，深度學(xué)習(xí)的模型結(jié)構(gòu)含有多層隱層網(wǎng)絡(luò)，且著重特征層次的特性，在算法上常表現(xiàn)為權(quán)重疊加。在1989年，Lecun等[8]研究者提出了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network），便是高級動物視覺認(rèn)知模型延伸出的網(wǎng)絡(luò)計算模型。

在2006年，Hinton等[9]研究人員在一篇關(guān)于機(jī)器學(xué)習(xí)中實現(xiàn)深度學(xué)習(xí)的文章中報道了兩項重要成果：（1）很多隱層的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有優(yōu)異的特征學(xué)習(xí)能力，學(xué)習(xí)得到的特征對數(shù)據(jù)有更本質(zhì)的刻畫，從而有利于可視化或分類。（2）無監(jiān)督學(xué)習(xí)的“逐層初始化”（layer-wise pre-training）可有效克服深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練上的難度。從此掀起了基于深度學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)熱潮，如今依舊熱度不減。

3 基于深度學(xué)習(xí)的人工智能在病理診斷的應(yīng)用

基于深度學(xué)習(xí)的人工智能已在乳腺癌、胃癌、肺癌等多種疾病病理診斷中應(yīng)用[10-14]，范圍集中于早期腫瘤篩查、疾病分級和良惡性診斷等方面。

3.1 乳腺癌病理領(lǐng)域 文獻(xiàn)[15]基于深度學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了一個“乳腺影像報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)”用于檢測評判乳腺癌患者CT圖像，驗證階段取得了顯著的成績。文獻(xiàn)[16]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和計算機(jī)圖像處理構(gòu)建了一個智能圖像診斷系統(tǒng)對細(xì)胞學(xué)涂片進(jìn)行檢測評判，發(fā)現(xiàn)二分類（癌和非癌組織）與病理專家的一致性高達(dá)0.833，四分類（正常組織、良性疾病、原位癌和侵襲癌）與病理專家的一致性高達(dá)0.778。2016年在英國英格蘭諾丁漢市舉辦的PathSoc大會上，基于深度學(xué)習(xí)的人工智能的自動人表皮生長因子受體-2評分系統(tǒng)對人表皮生長因子受體-2評分的結(jié)果優(yōu)于病理專家[17]。

3.2 胃癌病理領(lǐng)域 Bejnordi等[18]研究者基于深度學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了一個智能圖像診斷系統(tǒng)對細(xì)胞學(xué)涂片進(jìn)行檢測評判，發(fā)現(xiàn)對于胃癌分類與病理專家的準(zhǔn)確性高達(dá)69.90%。Yoshida等[19]研究者同樣基于深度學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了一個智能圖像診斷系統(tǒng)對細(xì)胞學(xué)涂片進(jìn)行檢測評判，發(fā)現(xiàn)三分類[非腫瘤、癌（包括可疑癌）和腺瘤（包括可疑腫瘤性病變）]與病理專家的一致性為0.556，二分類的敏感度高達(dá)89.50%、陰性預(yù)測值高達(dá)90.60%。

3.3 肺癌病理領(lǐng)域 張纓等[10]研究者基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和計算機(jī)圖像處理構(gòu)建了一個“肺癌早期細(xì)胞病理電腦診斷系統(tǒng)”對細(xì)胞學(xué)涂片進(jìn)行檢測評判，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)能完成肺癌主要病理類型（肺鱗癌、腺癌以及小細(xì)胞癌等）的細(xì)胞病理診斷；系統(tǒng)與病理專家的符合率高達(dá)91.80%；以術(shù)后組織病理為“金標(biāo)準(zhǔn)”，系統(tǒng)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性分別為94.79%、90.91%、94.20%。

4 展望

人們健康意識不斷提高對醫(yī)療衛(wèi)生提出了的更高要求，因此各類疾病的液基細(xì)胞學(xué)篩查和診斷的需求量不斷增加。同時，我國執(zhí)業(yè)病理醫(yī)生和細(xì)胞病理學(xué)篩查員的職業(yè)回報率低且工作環(huán)境惡劣，以至于相關(guān)執(zhí)業(yè)人員不斷流失[20-22]。三甲醫(yī)院病理醫(yī)生必須每天高強(qiáng)度閱片，不單耗費大量精力，也因為工作疲勞導(dǎo)致工作能力暫時降低（不能完成任務(wù)或診斷效能降低）。這種狀況已經(jīng)持續(xù)許久，至今未能有效解決，著眼將來基于深度學(xué)習(xí)的人工智能病理診斷系統(tǒng)有望能化解這一窘狀。

基于深度學(xué)習(xí)的人工智能特別適合于學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，也特別適合解決結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)分類問題。數(shù)字化病理圖像是一種結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，是基于深度學(xué)習(xí)的人工智能創(chuàng)建或訓(xùn)練的絕佳材料[23-25]?；谏疃葘W(xué)習(xí)的人工智能病理診斷系統(tǒng)正實現(xiàn)著過往只有人類才能完成的工作和任務(wù)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是病理學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。不久以前，數(shù)字化病理技術(shù)和計算機(jī)圖像處理技術(shù)得到長足發(fā)展，數(shù)字切片掃描儀和計算機(jī)在醫(yī)院得到廣泛應(yīng)用，解決了基于計算機(jī)圖像處理的病理診斷系統(tǒng)不可避免的工程問題，也為基于計算機(jī)圖像處理的病理診斷系統(tǒng)帶來了更廣闊的發(fā)展空間。因此，病理圖像是基于深度學(xué)習(xí)的人工智能的絕佳應(yīng)用場景。

目前基于深度學(xué)習(xí)的人工智能病理診斷系統(tǒng)在病理診斷中仍然存在失真的情況，然而病理診斷是終末診斷，診斷結(jié)果不允許失真。解決此類問題的主要途徑是增加醫(yī)療數(shù)據(jù)以及精準(zhǔn)標(biāo)注，特別是增加由病理專家標(biāo)注的醫(yī)療數(shù)據(jù)，因為訓(xùn)練集用于監(jiān)督學(xué)習(xí)中精準(zhǔn)標(biāo)注是高質(zhì)量模型的先決條件，訓(xùn)練集源于偏差或不完整的數(shù)字化病理圖像，會影響建立模型的效果（最終決策會產(chǎn)生失真）；或者深入研究無監(jiān)督學(xué)習(xí)的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)，試圖讓系統(tǒng)解決進(jìn)行人工類別標(biāo)注成本高或難以人工標(biāo)注類別的問題；或是從另外一些方面整合醫(yī)療信息，如分子檢測、基因測序等；同時，由于疾病類型和病癥繁多，病理診斷針對每單以病種建立模型是病理標(biāo)注簡潔化的方式，因此病理標(biāo)注需要亞?？苹?，病理標(biāo)注團(tuán)隊需要制定標(biāo)準(zhǔn)化的流程。還有，病理學(xué)是一門經(jīng)驗性醫(yī)學(xué)，目前病理樣本的類型存在分布不均或部分病例稀缺等問題，從業(yè)者應(yīng)該聯(lián)合起來，分享優(yōu)秀算法和有價值病理樣本，打破利益集團(tuán)的壟斷。總之，試圖通過各個方面力求提高基于深度學(xué)習(xí)的人工智能系統(tǒng)在病理診斷中的準(zhǔn)確性。圍繞基于深度學(xué)習(xí)的人工智能在病理診斷深入研究，將為新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式帶來無限可能。