簡(jiǎn)述蒙醫(yī)藥治療ITP與hsa-miR-143△

薩茹拉 布仁巴圖

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000; 2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

1 ITP 的發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性血小板減少癥(immune thrombocytopenia ,ITP) 是由機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的紊亂引起血小板破壞增加或者自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞引起的血小板數(shù)目減少的自身免疫性出血性疾病。ITP的發(fā)病機(jī)制與免疫相關(guān),病前多有病毒感染史,亦有人認(rèn)為幽門螺桿菌感染與 ITP 的發(fā)病有關(guān)。在體液免疫機(jī)制方面，其主要的抗血小板抗體是膜糖蛋白抗體，包括 GPIIb-IIIa, GPIb-IX,GPIa- IIa,和 GPIV[1]，在細(xì)胞免疫機(jī)制方面，輔助性 T 細(xì)胞(Th)在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用[2-3]。Lazarus 等[4]發(fā)現(xiàn),在慢性 ITP 患者血清中IL-2 有相似性質(zhì)的細(xì)胞因子 IL-15 是增加的。這些發(fā)病機(jī)制看似錯(cuò)綜復(fù)雜，但歸根結(jié)底是由于免疫細(xì)胞中某些基因的表達(dá)異常，從而引發(fā)對(duì)自身血小板的免疫應(yīng)答，減少了體內(nèi)血小板的數(shù)量，從而引發(fā) ITP 的形成。

2 蒙醫(yī)藥與ITP

原發(fā)性血小板減少性癥(ITP)在蒙醫(yī)學(xué)理論中是齊蘇病的范疇，也屬于巴木病一類，是人體三根七素紊亂或者在三根的作用下形成七素途中由各種環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣等以及其它特別的因素所致的七素形成不完善或者三根七素的量發(fā)生失衡導(dǎo)致身體各個(gè)器官功能紊亂甚至產(chǎn)生疾病。蒙醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體的正常形成均在三根七素的平衡里，由一個(gè)相對(duì)陰陽平衡的水平上才能完善，如果人體的三根紊亂導(dǎo)致進(jìn)一步七素失衡是所有疾病的根源。三根所特有的20個(gè)因子均因飲食、行為、環(huán)境、藥物等因素的17個(gè)功能所影響，其中哪一步的變化均能引起全身的病變。所以蒙醫(yī)藥理論均以調(diào)節(jié)三根七素的平衡來達(dá)到治療疾病的目的。蒙醫(yī)藥治療出血性疾病的歷史悠久,從上世紀(jì)60年代開始各蒙醫(yī)學(xué)家以止血、涼血、收斂解毒功效的蒙藥探索性治療出血性疾病(包括原發(fā)性血小板減少性紫癜)，并取得了滿意的療效，積累了許多寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，已形成了地域優(yōu)勢(shì)。其中蒙藥齊順保利爾毒副作用低、臨床長(zhǎng)期用藥安全可靠，蒙藥齊順保利爾具有明顯的升血小板，提高血小板質(zhì)量作用，使血小板的生存時(shí)間延長(zhǎng)，增加血小板壽命，提高機(jī)體免疫力和促進(jìn)骨髓造血等功能。盡管蒙藥齊順保利爾在臨床治療效果明顯，但其尚未清楚治療機(jī)制，這在一定程度上阻礙了該藥推廣到其它地區(qū)用于治療ITP以及其它出血性疾病上。

3 ITP的治療

目前，針對(duì)ITP的西醫(yī)治療方法有糖皮質(zhì)激素和脾切除為主要的治療手段，其中首選腎上腺皮質(zhì)激素強(qiáng)的松，其有效率為 70%～80%，但在強(qiáng)的松治療減量過程中容易復(fù)發(fā)，對(duì)于病情十分危急的患者給予血小板輸注也是一種對(duì)癥治療方法，而靜脈輸注丙種球蛋白和/或甲基強(qiáng)的松龍是目前普遍應(yīng)用的西醫(yī)治療方法。另外,還可以應(yīng)用重組活化的因子Ⅶ(rhF Ⅶa)，還有免疫抑制劑的應(yīng)用和抗-Rh(D)免疫球蛋白的治療，免疫抑制劑主要有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿等，但其副作用大，應(yīng)慎用[5-7]。因此蒙藥齊順保利爾治療ITP能夠彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的不足，根治慢性ITP，除了提高血小板計(jì)數(shù)及質(zhì)量，延長(zhǎng)其壽命之外，據(jù)推測(cè)具有明顯的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[8]。

4 miRNA方面的研究

當(dāng)前常用的miRNA權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)是miRBase,該數(shù)據(jù)庫(kù)提供miRNA注冊(cè)、序列查詢、基因組定位、相關(guān)文獻(xiàn)查詢和靶基因預(yù)測(cè)等功能，目前已更新到21.0版本，涵蓋223物種，包含28645條miRNA發(fā)夾前體，35828條成熟miRNA[9]。

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，其長(zhǎng)約20～24個(gè)核苷酸，miRNA調(diào)控著許多關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)過程,包括免疫功能和造血過程[10]。1993年首次在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)miRNA lin-4，7年后在果蠅中發(fā)現(xiàn)第2個(gè)miRNA let-7。隨著對(duì)于miRNA作用機(jī)理的不斷的深入研究，發(fā)現(xiàn)miRNA在疾病發(fā)生和發(fā)展過程中起到不可忽視的作用[11]。近些年，國(guó)內(nèi)外研究表明有些miRNA與ITP患者有明顯關(guān)聯(lián)性，隋濤等[12]發(fā)現(xiàn)ITP患者外周血血漿中有29個(gè)差異表達(dá)的miRNA，其中15個(gè)上調(diào)，14個(gè)下調(diào)，靶基因測(cè)序程序TargetScan和miRanda預(yù)測(cè)得出的608個(gè)靶基因，生物信息學(xué)分析提示ITP患者差異表達(dá)的miRNA參與了生物學(xué)功能、分子功能、細(xì)胞組分、Ca+信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、胞吞作用和代謝途徑等等多個(gè)生物學(xué)途徑，但是具體的miRNA致病分子機(jī)制尚不清楚，有待更多的實(shí)驗(yàn)研究探索和證明。Bay等[13]研究 通過篩選ITP 患者血漿中異常表達(dá)的miRNA水平作為一種ITP的生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)差異表達(dá)的miRNA(miR-302c,miR-483, miR-410, miR-544a, miR-302a, miR-223, miR-597, 和 miR-205)并對(duì)急性和慢性ITP可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了合理的闡述。Jernas等[14]人通過基因組比較分析ITP和正常人的mRNA和miRNA的表達(dá)，得出22個(gè)差異表達(dá)miRNA,通過把靶基因測(cè)序程序Target-Scan 和 Miranda算法分析得出靶基因的57個(gè)靶基因均與免疫功能有關(guān)，并且實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了ITP患者血清中CXCL13的表達(dá)異常增多。因此，miRNA被認(rèn)為在ITP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮極為重要的作用。

5 miRNA參與血小板的形成

在干細(xì)胞分化及骨髓各系細(xì)胞生成和成熟的過程中均有miRNA參與，其中mi R-155能結(jié)合并抑制與骨髓細(xì)胞分化相關(guān)的mRNAs從而阻礙造血干細(xì)胞分化；miR-28能靶向結(jié)合促血小板生成素受體，其表達(dá)抑制CD34+細(xì)胞來源的巨核細(xì)胞的最終分化，且在骨髓增生疾病患者的血小板中過度表達(dá)；mi R-150表達(dá)上調(diào)能促使巨核-血紅細(xì)胞前體細(xì)胞向巨核細(xì)胞系而非紅細(xì)胞系方向分化[15-16]。

6 關(guān)于hsa-miR-143

hsa-miR-143位于第 5號(hào)染色體5q32區(qū)上,其序列是 5'-UGAGAUGAAGCAC- UGUAGCUC-3'，具體位置在5 :148808481-148808- 586，在結(jié)構(gòu)上與其他microRNA一樣，不編碼蛋白，不含開放閱讀框，具有高度的保守性。hsa-miR-143的合成包含3個(gè)部分，首先，miR-143在RNA聚合酶Ⅱ的作用下形成pri-microRNA，隨后，在與Drosh酶有關(guān)的DGCR8蛋白作用下形成更小的具有(70nt)雙鏈發(fā)夾結(jié)構(gòu)的pre-microRNA;最后，在Exportin5和GTP依賴蛋白的作用下，由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，經(jīng)過Dicer酶的加工，形成21個(gè)核苷酸的成熟microRNA，是含有反義鏈的雙鏈RNA分子，莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體根據(jù)剪切位點(diǎn)的不同可生成hsa-miR-143-3p和hsa-miR-143-5p[17]。生物信息學(xué)分析提示hsa-miR-143可能與細(xì)胞分化、代謝密切相關(guān)；hsa-miR-143在人脂肪前體細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中的表達(dá)規(guī)律，提示了FFAs、Leptin、Resistin等因素對(duì)成熟人脂肪細(xì)胞hsa-miR-143的表達(dá)具有一定的調(diào)控作用[18]。而進(jìn)一步研究表明蒙藥齊順保利爾治療ITP調(diào)控miRNA的差異表達(dá)，因此 在分子生物水平上進(jìn)一步研究蒙藥組方對(duì)疾病的影響，來發(fā)展我們的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，從科學(xué)的角度來解釋民族醫(yī)藥的神奇功效。

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