大腸癌微生態(tài)與脾虛證的相關(guān)研究現(xiàn)狀及思考

杜旦鋒郭麗祝利民

1 浙江省東陽市中醫(yī)院 浙江 東陽 322100

2 上海龍華醫(yī)院浦東分院 上海 200126

大腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全世界占惡性腫瘤的第三位[1]，嚴重影響身心健康。本文主要從大腸癌微生態(tài)與脾虛證的關(guān)系方面作一綜述。

1 腸道微生態(tài)參與大腸癌變過程

隨著分子生態(tài)學(xué)及宏觀基因組學(xué)研究的深入及高通量測序技術(shù)的進步，腸道微生態(tài)在大腸癌變過程中的作用越來越受到重視。已有研究證實腸道微生物種群豐度變化，可引起腸道內(nèi)正常存在的致病性共生菌群占優(yōu)勢并發(fā)生代謝特征改變，從而產(chǎn)生有毒的腸道代謝產(chǎn)物誘發(fā)腸道上皮細胞癌變[2]。潘勇[3]通過研究發(fā)現(xiàn)大腸癌組患者大腸桿菌、屎腸球菌等水平均明顯高于正常人群及大腸腺瘤患者（P＜0.05）；大腸桿菌、糞腸球菌等多種細菌與大腸癌發(fā)病呈正相關(guān)（P＜0.05）。

人體的胃腸道隱匿生存著多種細菌種群。結(jié)腸內(nèi)的腸道菌群是由定居在腸道數(shù)量龐大的微生物構(gòu)成，根據(jù)需氧情況分為專性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，其中數(shù)量最多的是厭氧菌[4]。在正常生理狀態(tài)下，腸道菌群和宿主維持著一種動態(tài)平衡，以雙歧桿菌、乳酸桿菌為主的益生菌群定植于整個腸黏膜上皮表面，構(gòu)成了一道天然的生物屏障，保護人體免受病菌侵襲。上述益生菌還可以產(chǎn)生一些類似抗菌素的物質(zhì)，溶解病毒或致病菌，降低腸腔內(nèi)表面的pH值，抵抗病原體的定植[5]。此外，機體正常的微生物菌群的結(jié)構(gòu)及生理活性還具有刺激免疫功能、合成維生素、促進物質(zhì)代謝與吸收、降解膽固醇、改善物質(zhì)代謝等作用[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群還具有調(diào)節(jié)人體免疫應(yīng)答、參與人體能量代謝等功能[7]。腸道微生態(tài)改變與大腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，文獻揭示致病性大腸桿菌在其中的作用尤為突出。牛輝等[8]通過稀釋性平板菌落計數(shù)法+快速細菌鑒定法研究發(fā)現(xiàn)大腸癌患者與正常人比較大腸桿菌、糞腸球菌計數(shù)顯著增加。付文政等[9]通過收集大腸癌、大腸腺瘤及健康體檢者3組糞便標本，提取糞便DNA，采用熒光定量PCR對DNA指紋圖譜進行測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腸癌組的大腸桿菌含量明顯高于大腸腺瘤組與健康體檢者組。

腸道益生菌參與免疫的研究表明，雙歧桿菌及乳桿菌可以激活脾臟淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，產(chǎn)生TNF-α、NO等抑瘤因子從而明顯地增強宿主的抗10瘤活性[10]。因此，當腸道菌群失調(diào)時，特別是腸道益生菌如雙歧桿菌及乳桿菌數(shù)量減少時腫瘤細胞逃離機體免疫監(jiān)控的機會增大。此外，腸道細菌及其代謝產(chǎn)物作用于基因易感性宿主，使之產(chǎn)生免疫應(yīng)答，三者在大腸癌開始和持續(xù)發(fā)展中起重要協(xié)同作用。

腸道致病菌與致癌性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：郭世奎等[11]研究證明擬桿菌屬、梭桿菌屬及梭菌屬在腸道內(nèi)增多有致癌相關(guān)性。腸道細菌通過相關(guān)酶的作用，將前致癌物質(zhì)轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)，引起腸道癌變，主要的酶有以下幾種：①7α-脫羥基酶：腸道厭氧菌在7α-脫羥基酶的作用下將殘留在腸道內(nèi)的膽汁酸分解轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸和石膽酸，兩者均為結(jié)腸癌的輔助誘變物[12]。②β-葡萄糖醛酸酶：腸道菌群中β-葡萄糖醛酸酶介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化作用是人體內(nèi)脫毒的主要途徑，大腸癌患者腸道菌群中β-葡萄糖醛酸酶活性明顯低于正常人群，使得脫毒作用降低，導(dǎo)致大腸癌發(fā)生。③β-葡萄糖苷酶和偶氮還原酶：腸道中某些細菌（比如大腸桿菌）具有β-葡萄糖苷酶和偶氮還原酶，它們能促進致癌物質(zhì)如二甲基肼和亞硝酸鹽的形成，誘導(dǎo)腸道腫瘤的發(fā)生[13]。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對大腸癌病因共識歸于脾虛

中醫(yī)認為，其多因飲食不節(jié)，久瀉久痢，勞倦體虛，憂思抑郁，感受外邪，濕毒蘊結(jié)等引起。而在其辨證分型中，標準不一。如曹洋等[14]認為，大腸癌最常見的證型為濕熱蘊結(jié)型、瘀毒內(nèi)阻型、脾腎虧虛型，并認為大腸癌發(fā)病較為復(fù)雜，臨床中難以單用某一型來概括整個病程，但最關(guān)鍵的病機是脾胃虛弱。劉靜等[15]根據(jù)相關(guān)文獻用藥分析，所有納入分析的37篇文獻中，其中與脾虛證有關(guān)的報道最多，有31篇（83.78%）共1172例（55.23%）。根據(jù)使用例次分析，使用類別最多的是健脾益氣類中藥（8892例次，27.95%）。認為大腸癌的證型以脾虛證為主，并見腎虛、濕、瘀、毒。張慶乾[16]總結(jié)柴可群經(jīng)驗，認為結(jié)直腸癌術(shù)后的患者正氣虧虛是根本，兼有痰、瘀、熱、毒等余邪未清，伴有肝氣郁結(jié)于內(nèi)等，并在治法上提出以“健脾補腎，化痰解毒，疏肝解郁，溫陽通絡(luò)”為基礎(chǔ)，同時針對腸癌本身“處于下焦”“上應(yīng)于肺”的特點，運用“通利下焦”“宣上通下”等方法。

3 脾虛證與腸道微生態(tài)紊亂存在關(guān)聯(lián)

“脾胃為后天之本，氣血生化之源”，中醫(yī)學(xué)的“脾胃”泛指整個消化系統(tǒng)，“脾胃”與腸道菌群之間也存在著密切的聯(lián)系，脾虛時腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道的微生態(tài)系統(tǒng)嚴重破壞。研究證明脾虛證與腸道菌群之間存著相關(guān)性，腸道菌群的平衡遭到破壞，通常會導(dǎo)致脾虛證的出現(xiàn)，出現(xiàn)腹脹、腹痛的一系列消化吸收功能降低相應(yīng)癥狀[17]。近些年大量研究通過臨床及動物實驗初步證實了“脾虛證”與腸道微生態(tài)紊亂特別是致病性大腸桿菌之間存在著因果關(guān)系。鄭雪玲等[18]通過大便活性菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)脾虛型便秘患者與正常人比較大腸桿菌要顯著增多。趙興兵等[19]發(fā)現(xiàn)小鼠脾虛便秘模型中腸道細菌總數(shù)減少，大腸桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌和真菌均升高。大腸癌脾虛證患者腸道內(nèi)環(huán)境平衡遭到破壞，存在腸道菌群的變化。孫校男等[20]在觀察益生菌在大腸癌術(shù)后脾虛證患者治療前后腸道菌群數(shù)量時發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌/大腸桿菌比例增加(P＜0.05)。由此可見，大腸癌脾虛證患者腸道內(nèi)致病性大腸桿菌的比例增加。

4 存在的問題與展望

中醫(yī)中藥對改善大腸癌癥狀療效確切，尤其脾虛證候改善可帶來生存受益，而當前中醫(yī)腫瘤研究常常跟隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)熱點，聚集在腫瘤細胞的基因表達及相關(guān)蛋白、受體等物質(zhì)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，較少從中醫(yī)自身理論出發(fā)對微環(huán)境、微生態(tài)發(fā)表新的見解。筆者認為，健脾中藥可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，使大腸癌患者脾虛癥狀得到及時改善，從而達到較滿意療效。筆者還認為，以后研究可以采用微生態(tài)研究方面的新技術(shù)、新方法，更深入地開展中醫(yī)腫瘤學(xué)科領(lǐng)域的新實踐、新探索。

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