低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的研究進(jìn)展

郭昕宇 朱娜 郝定均

1. 西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021 2. 西安市紅會醫(yī)院，陜西 西安 710054 3. 咸陽市中心醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

低蛋白血癥指血漿總蛋白和血漿白蛋白的減少,具體指血清總蛋白低于60 g/L 或者白蛋白低于35 g/L[1-2]。低蛋白血癥并不是單獨(dú)的一種疾病，而是由多種相關(guān)因素綜合所致。低蛋白血癥常常與惡性腫瘤，肝病，腎病綜合征和營養(yǎng)不良綜合征等各種系統(tǒng)性疾病有關(guān)[3-4]。因飲食習(xí)慣、人種、檢測儀器及低蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異等原因，尚無精確的低蛋白血癥流行病學(xué)資料。Afshinnia等[5]通過對美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)(NHANES III)，進(jìn)行數(shù)據(jù)庫分析，平均年齡48.6歲的15539名患者中，15.2%的患者由于低蛋白血癥導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Brown等[6]發(fā)現(xiàn)，在老年人群中適當(dāng)增加蛋白質(zhì)攝入可以預(yù)防骨折。重度、急性進(jìn)展的低蛋白血癥與惡性腫瘤、肝病等疾病密切相關(guān)[3-4]，而慢性、輕度的未見明顯異常的臨床低蛋白血癥患者一直未得到臨床的重視。近年來不斷有新的研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥可能影響骨代謝，造成骨量減少，使骨密度降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[5]，部分研究從免疫組織細(xì)胞學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)角度對其可能的機(jī)制進(jìn)行了深入研究[7]，但也有部分學(xué)者認(rèn)為二者之間并無直接相關(guān)性。本文綜合分析低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間的相關(guān)性，并對其可能的機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述研究。

1 低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究

隨著社會的發(fā)展，人口老齡化出現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也隨之上升，已成為嚴(yán)重危害老年人身體健康的常見病。骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及發(fā)生骨折危險(xiǎn)性增加的全身性骨骼疾病[8]。臨床表現(xiàn)為全身多處酸痛，駝背，易于骨折，其人群中發(fā)病率較高，不僅嚴(yán)重影響個(gè)人日常生活，還會給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-10]。

張智海等[11]分析國內(nèi)70 997例40歲以上人群的骨質(zhì)疏松患病率時(shí)發(fā)現(xiàn)，50～60歲年齡段以T值 < -2. 5 為骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的患病率分別為女性21. 75% ±5. 96%，男性為12. 90%±6. 35%;60～70 歲年齡段:女性為 46. 38%±12. 03%,男性為 19. 90% ±8. 31%;70～80 歲年齡段:女性為 64. 32% ±9. 79%,男性為 28. 97% ±7. 63%;80～90歲年齡段:女性為 76. 74% ±5. 28%,男性 39. 78% ±15. 09%。并結(jié)合中國第六次人口普查[12]推算出中國大陸40 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為 19. 74% (約 20%)，約1. 12 億患病人群。人類從胎兒時(shí)期一直到生命結(jié)束，肌肉骨骼系統(tǒng)一直處于動(dòng)態(tài)的平衡，在25 歲前后人類骨總量及質(zhì)量到達(dá)峰值，其后骨狀態(tài)隨著年齡增長逐漸下滑，在整個(gè)過程中，各種因素都會影響骨量，使其產(chǎn)生變化，國內(nèi)外大量研究顯示，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素有人種、地域、年齡、性別、生活方式、營養(yǎng)狀況、神志狀態(tài)、不良膳食嗜好、用藥史、其他疾病等。近年來隨著研究的不斷深入，一些觀點(diǎn)指出低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間存在相關(guān)性，但對其認(rèn)識并不完全，需要進(jìn)一步的證據(jù)支持。

Farsad Afshinnia等[13]通過對 21 121 例患者的臨床資料進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥組股骨頸骨質(zhì)疏松發(fā)病率為28%，在白蛋白正常組的股骨頸骨質(zhì)疏松發(fā)病率為9.3%，兩者的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。低蛋白血癥組腰椎骨質(zhì)疏松發(fā)病率為31.4%，而正常組的腰椎骨質(zhì)疏松發(fā)病率為18.4%，兩者的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。低蛋白血癥組全髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松發(fā)病率為20.3%，正常組為6.1%，兩者的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著時(shí)間的推移，低蛋白血癥患者的股骨頸發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了3.31倍，全髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了2.98倍，腰椎發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了2.18倍。即時(shí)間越長，低蛋白血癥對骨質(zhì)疏松影響越大。

Afshinnia等[5]整理分析美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)(NHANES III)，將平均年齡48.6歲的15 539名患者按照其血白蛋白水平，分為低白蛋白組(albumin<3.5 g/dL)和血白蛋白正常組(albumin >4 g/dL)。利用多元線性回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥中白蛋白與股骨頸、全髖關(guān)節(jié)及腰椎的骨密度之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正線性相關(guān)(P<0.05)。利用Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn),低蛋白血癥組相對于正常組股骨頸發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了5.37倍；全髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了12.46倍，腰椎發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加了4.59倍。

Hannan等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)對 615 名年齡在68～91歲的老年人4 年的隊(duì)列研究。 他們每天蛋白質(zhì)的攝入量在 14～175 g 之間, 該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)低蛋白攝入與股骨頸和腰椎骨量的減少存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05), 低蛋白血癥促使骨量的丟失。Devine等[15]對平均年齡75歲的1 077位絕經(jīng)后的女性進(jìn)行為期1年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食與低蛋白飲食對骨質(zhì)疏松之間的影響存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。 Tucker等[16]對年齡69～97歲的855歲老年人中進(jìn)行4年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)與上述相同結(jié)果。

但也有一些學(xué)者認(rèn)為，低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松無相關(guān)性，Sahni等[17]在對26～86歲的497位男性和680位女性在平均4.6年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食與骨質(zhì)疏松無明顯差異； Kerstetter等[18]和Zou等[19]在長期的隨訪后，未發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故認(rèn)為低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間無因果關(guān)系。

2 可能機(jī)制

2.1 激素調(diào)節(jié)理論

低蛋白飲食對生長因子的產(chǎn)生和功能有一定影響，主要是通過下丘腦-GH-IGF系統(tǒng)來影響骨的合成代謝,并且對肝臟產(chǎn)生 IGF-1 及血漿 IGF-1水平都會產(chǎn)生影響。生長因子的產(chǎn)生是由于下丘腦釋放的生長激素釋放激素(growth hormone-releasing hormone，GRH)及生長抑素(somatostatin，SRIF)作用于腺垂體分泌生長激素(human growth hormone，HGH)，而HGH又促進(jìn)肝臟等器官分泌組織產(chǎn)生生長因子(IGF-1)。因而下丘腦激素調(diào)節(jié)軸對肝臟、軟骨等IGF-1生成水平產(chǎn)生影響，所以對骨的合成代謝影響巨大。因此,低蛋白血癥可影響骨的生成，長期的低蛋白血癥會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[20-21]。

2.2 轉(zhuǎn)錄翻譯調(diào)節(jié)

一方面，低蛋白血癥可能導(dǎo)致NF-γB信號傳導(dǎo)途徑的各種有效成分合成受限，從而導(dǎo)致NF-γB信號傳導(dǎo)通路受阻，最終造成激活破骨細(xì)胞，并且抑制了成骨細(xì)胞。另一方面，通過例如NF-γB受體激動(dòng)劑配體，TNFα，淋巴毒素，細(xì)菌內(nèi)毒素，Tolly樣受體配體，CD40 L,IL-1或者氧自由基等炎性細(xì)胞因子而引起急性期反應(yīng)，間接的與轉(zhuǎn)錄因子NF-γB結(jié)合[22-24]。SinakiM[25]認(rèn)為低蛋白血癥使得固定化酶作用時(shí)間延長，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.3 骨代謝調(diào)節(jié)

有研究表明[26-30]，低蛋白血癥會引起骨松質(zhì)中白蛋白沉積減少，而流出增多，降低了磷酸鈣晶體對骨骼的親和力，改變了甲狀旁腺激素與維生素D結(jié)合蛋白的體內(nèi)平衡，在女性中使得雌激素對骨的敏感性降低。在成骨過程中，使得骨髓間質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先向脂肪型轉(zhuǎn)化，弱化了成骨蛋白對于提升破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞活性的效應(yīng)。

3 臨床價(jià)值

低蛋白血癥在臨床診療過程中十分常見[31]，并且與多種疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[32]。骨質(zhì)疏松癥隨著年齡的增長，發(fā)病率也隨之上升，已成為嚴(yán)重危害老年人身體健康的常見病。二者不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對二者之間相關(guān)性的研究，將在臨床上對疾病的預(yù)防、治療方案以及預(yù)后提供盡可能多的依據(jù)。

隨著社會的發(fā)展，生活質(zhì)量的提高，人們對于自身及家人的飲食健康也逐漸關(guān)注。對于低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間關(guān)系的確立，臨床醫(yī)生也應(yīng)重新認(rèn)識低蛋白血癥，早發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥，并且對低蛋白血癥進(jìn)行早期的臨床診斷及干預(yù)。對于長期低蛋白的患者，應(yīng)警惕骨質(zhì)疏松的發(fā)生，盡早行骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及相關(guān)檢查; 對于高風(fēng)險(xiǎn)人群或已確診的骨質(zhì)疏松患者，應(yīng)進(jìn)行早期的干預(yù)與資料，改善疾病轉(zhuǎn)歸，并預(yù)防骨質(zhì)疏松相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的可能。

與此同時(shí)，學(xué)者對于低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間關(guān)系的研究進(jìn)一步深化，對于蛋白攝入對人體內(nèi)骨量變化的影響一直存在爭議。 Rizzoli等[33]提出蛋白質(zhì)的攝入不足對骨骼發(fā)育遲緩及骨量減低產(chǎn)生重要影響。Brown等[6]認(rèn)為蛋白質(zhì)攝入不足的中老年人群中增加蛋白質(zhì)的攝入可降低臀部骨折的危險(xiǎn)性。因此，抗骨質(zhì)疏松治療與糾正低蛋白血癥同時(shí)進(jìn)行，可以為骨質(zhì)疏松的治療提供一種新的治療思路。

4 結(jié)語

低蛋白血癥對骨代謝的影響已有多方面的證據(jù)進(jìn)行證實(shí)，但也存在一定爭議[17-19]。目前，二者之間的研究主要集中于流行病學(xué)方面的病因或危險(xiǎn)因素的探索及一些生理、生化、免疫組化等方面，缺乏對臨床干預(yù)的研究，臨床醫(yī)生對于低蛋白血癥及骨質(zhì)疏松之間的關(guān)聯(lián)認(rèn)識不足[17-30]。同時(shí)，兩者之間的研究及其證據(jù)存在缺陷，例如，研究對象人種、地域，骨密度測量儀器、部位及方法，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)均存在差異，不少臨床醫(yī)生對低蛋白血癥的診斷僅靠單次抽血化驗(yàn)指標(biāo)，而對于全面反映患者的血清白蛋白及總蛋白水平尚顯不足。

因此，低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間的聯(lián)系及臨床干預(yù)措施需要進(jìn)一步研究。于是，下一步關(guān)注的重點(diǎn)應(yīng)該是如何預(yù)防和治療低蛋白血癥對骨質(zhì)疏松的影響。目前存在多種方案，通過糾正低蛋白血癥，從而降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率[31]。隨著低蛋白血癥與骨質(zhì)疏松之間相關(guān)性及干預(yù)措施的研究不斷深入,或許可以為預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松的提供重要的思路。