雙膦酸鹽與狄諾塞麥治療PMOP的“藥物假期”EMAS立場聲明要點(diǎn)解讀

孔西建

河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)骨質(zhì)疏松診療中心，河南洛陽 471002

雙膦酸鹽包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸，由于它們抗骨折的證據(jù)充分，所以被確定為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥的一線藥物[1-3]。狄諾塞麥?zhǔn)鞘荏w激活物核因子kappaB配體(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,RANKL)的抑制劑，也是一種非常有效的抗骨吸收化合物，能夠有效減少脊椎、非脊椎和髖部骨折風(fēng)險(分別為68%、20%和40%)[4]。盡管雙膦酸鹽在降低骨折風(fēng)險方面發(fā)揮了重要作用，但是，它們的不良反應(yīng)也引起人們關(guān)注[5]，如胃腸道不良反應(yīng)，急性流感樣反應(yīng)，心房顫動，下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw，ONJ)和非典型股骨骨折(atypical femoral fracture,AFF)[2,4-7]等。這個立場聲明從骨折風(fēng)險方面、可能的益處方面、減低諸如ONJ和AFF不良事件風(fēng)險方面突出顯示，并進(jìn)行了系統(tǒng)分析。提供了 “藥物假期”方面的建議，特別是：藥物假期最適合的病人類型，藥物假期最佳的時長，可能重新開始治療的時機(jī)以及重啟治療選擇的藥物，為雙膦酸鹽和狄諾塞麥治療骨質(zhì)疏松癥提供了有力幫助，現(xiàn)重點(diǎn)介紹如下。

1 研究方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧分析了隨機(jī)對照試驗資料，包括大于50歲的絕經(jīng)后婦女和男性骨質(zhì)疏松癥患者，調(diào)查分析了在骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、臨床椎體骨折、椎體形態(tài)骨折、非椎體骨折以及中止雙膦酸鹽和狄諾塞麥的療效。如果有以下情況，研究被排除在外:①試驗是非隨機(jī)的;②雙膦酸鹽中止期少于一年;③沒有對照組;④試驗不是在人類中進(jìn)行;⑤雙膦酸鹽中斷后，使用另一種抗骨質(zhì)疏松的藥物;⑥合并有腫瘤或其它代謝性骨疾病患者，如Paget病，或正在接受糖皮質(zhì)激素治療的病人。

1.2檢索方法

用MEDLINE, Scopus, EMBASE and Cochrane 數(shù)據(jù)庫，檢索在骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨折方面，評估中止雙膦酸鹽和狄諾塞麥治療后臨床效果，隨機(jī)進(jìn)行對照分析。檢索終止到2017年1月31日。搜索項目為：(“alendronate” or “risedronate” or“zoledronic acid” or “zoledronate” or“denosumab”)和(“discontinuation” or “duration” or “holiday” or “stop” or “withdrawal”)。選擇文摘及抽取全文資料，三位研究者用the Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表分別進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，通過討論解決爭議，如果需要可增加其他研究者幫助。

1.3數(shù)據(jù)提取

三個獨(dú)立的研究者收集了所有的合格資料，隨后進(jìn)行提取登記：①第一作者;②出版年;③分析研究者國家;④研究持續(xù)時間;⑤藥物假期持續(xù)時間;⑥雙膦酸鹽或狄諾塞麥的劑量;⑦對每組(干預(yù)和治療)參與者的數(shù)量、年齡、中止雙膦酸鹽或狄諾塞后(藥物假期)對腰椎和髖部骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、椎體骨折和非椎體骨折的影響。

1.4報告指南

本系統(tǒng)的評審遵循首選系統(tǒng)薈萃分析報告項目 (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)指南。

2 資料分析

2.1阿侖膦酸鈉

“阿侖膦酸鈉假期”的標(biāo)志性研究是長期擴(kuò)展骨折干預(yù)試驗(fracture Intervention trial，F(xiàn)LEX)，1099名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女阿侖膦酸鈉治療5年 (5 mg/d，2年；然后10 mg/d，再用3年)，然后，非盲法隨機(jī)分三組延長5年治療[阿侖膦酸鈉5 mg/d (n=329)或10 mg/d (n=333)或安慰劑(n=437)]。FLEX研究顯示阿侖膦酸鈉中止5年與延長10年治療相比，導(dǎo)致腰椎(-3.74%)、總髖關(guān)節(jié)(-2.36%)和頸部(-1.94%)骨密度顯著下降；血清骨吸收標(biāo)志物CTX，以及骨形成標(biāo)志物P1NP和骨特異性堿性磷酸酶水平均增加，分別增加到55.6%，59.5%，28.1%(在這些研究中，阿侖膦酸鈉組之間相關(guān)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)意義)[14]。阿侖膦酸鈉10年的持續(xù)延長試驗，出現(xiàn)了55%臨床脊椎骨折的風(fēng)險下降[(安慰劑是5.3%，阿侖膦酸鈉組2.4%，相對風(fēng)險(RR)0.45,95%可信區(qū)間(CI)0.24～0.85]，但是，在形態(tài)學(xué)椎體骨折的發(fā)病率上無統(tǒng)計學(xué)差異(安慰劑對照組11.3%，阿侖膦酸鈉組9.8%，RR0.86,95%CI0.60～1.22)。臨床或形態(tài)計量學(xué)的非脊椎骨折無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，那些中止5年治療患者的骨密度和BTM值，并沒有回到他們治療前的狀態(tài)[14]。

對FLEX數(shù)據(jù)的因果分析(a post-hoc analysis)顯示，在阿侖膦酸鈉療效與股骨頸T值之間相互關(guān)聯(lián)，特別是股骨頸T值≤-2.5，阿侖膦酸鈉延續(xù)治療與安慰劑對照組比較，非椎骨骨折顯著減少 (相對風(fēng)險度0.50,95%可信區(qū)間0.50～0.96)，T值高的患者沒有任何受益。股骨頸T值與阿侖膦酸鈉相關(guān)椎骨骨折的風(fēng)險及療效無相關(guān)性，也沒有檢測到腰椎T值和阿侖膦酸鈉功效的相關(guān)性。年齡越大，骨折增加的風(fēng)險越大(相對危險率為1.54[95%CI1.26～1.85]，每5年增加)[19]。

在另一項研究中[15]，中止5年阿侖膦酸鈉治療組(20 mg/d，2年；5 mg/ d，3年，然后是5年的安慰劑n=83)與連續(xù)10年的阿侖膦酸鈉治療組 [劑量為10 mg/d (n=86)或5 mg/d (n=78)] 與基線相比較，在劑量為10 mg/d或5 mg/d的10年治療中，腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)分別增長13.7%和9.3%，中止5年組腰椎BMD維持增長了9.3%。股骨頸BMD的增加分別為5.4%(10 mg/d，連續(xù)10年)、2.8%(5 mg/d，連續(xù)10年)和1.5%(中止治療5年)。BTM水平，在阿侖膦酸鈉(10 mg/d)治療組低于絕經(jīng)前水平，但是，在中止組中增加，仍然在基線水平以下。這三個組之間的脊椎形態(tài)學(xué)骨折發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)意義，這與FLEX研究的結(jié)果一致[15]。

在一項對正常骨量早期絕經(jīng)期婦女的研究中，一組用20 mg/d阿侖膦酸鈉治療兩年，然后停用3年；另一組5 mg/ d阿侖膦酸鈉連續(xù)5年治療，在腰椎、髖部及全身骨密度方面，同樣對絕經(jīng)后的骨質(zhì)流失起到保護(hù)作用。BTM趨向于逆轉(zhuǎn)，但其濃度仍然比治療前低40%～60%[16]。沒有骨折資料顯示。

一項丹麥絕經(jīng)前婦女的研究(n=108)[17](腰椎BMD從- 2.0 SD～2.0 SD，絕經(jīng)前正常值)，隨機(jī)分配參與者口服阿侖膦酸鈉(2.5～20 mg/ d) 2年、4年或6年之后，分別進(jìn)行7年、5年、3年中止治療。9年后，與安慰劑相比，在腰椎BMD分別增加3.8%、5.9%和8.6%，顯然，骨質(zhì)流失的速度是可比的。CTX和骨鈣蛋白的濃度趨向于回歸治療前水平值，并且，在停藥7年后仍然持續(xù)減少。

在另一項絕經(jīng)后初期婦女的前瞻性研究中[18]，連續(xù)阿侖膦酸鈉治療(5 mg/d) 6年(n=90)、4年(n=86)、2年 (n=94)的治療之后,4年組與2年組分別服用安慰劑2年、4年，這三組與接受6年安慰劑組對照(n=132)，在6年的時間里，兩個阿侖膦酸鈉停用組比安慰劑組腰椎和全髖部骨密度值(腰椎BMD值：2年治療組提高+2.9%和4年治療組提高+5.1%)有更大的提高，但是，低于連續(xù)6年阿侖膦酸鈉治療組。盡管中斷了2年和4年，與治療前相比，骨吸收仍然被抑制(分別下降-50.6%和-44%)，接受連續(xù)阿侖膦酸鈉治療組下降-68%。

在上述所有的阿侖膦酸鈉擴(kuò)展試驗中，沒有出現(xiàn)ONJ或AFF的病例。

關(guān)于男性骨質(zhì)疏松癥，沒有發(fā)現(xiàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)回顧研究。

2.2唑來膦酸

在對絕經(jīng)后婦女HORIZON骨折延伸試驗(PFT)中，一個6年唑來膦酸(每年一次，每次5 mg)(n=616)治療組(Z6組)，與3年唑來膦酸治療后中止3年組(n=617，Z3P3組)對照，Z6組治療降低了新的形態(tài)計量學(xué)椎體骨折49%[3.0%接受6年繼續(xù)治療與6.2%中止治療組對照(OR0.51，95%CI0.26～0.95)]，兩組之間的臨床骨折、形態(tài)計量學(xué)非椎體骨折無統(tǒng)計學(xué)意義。與治療前股骨頸BMD值相比，Z6組比Z3P3組較好(分別為4.5%和3.1%，P<0.01)。腰椎BMD類似的收益分別為12.1%和10.1%，兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義。在Z3P3組BTM略有增加，但低于治療前值。值得重視的是，兩組均無AFF報告，Z6組僅有1例ONJ記錄[20]。與FLEX研究原理一樣，事后對PFT試驗的系統(tǒng)分析顯示，患者的髖部和股骨頸T值>-2.5，沒有骨折事件，風(fēng)險因子沒有增加，唑來膦酸治療3年后中止治療,依然骨折風(fēng)險較低[22]。

另外一個9年和6年唑來膦酸治療的研究表明，9年的唑來膦酸治療在骨折風(fēng)險、BMD、BTM方面沒有收益。相比之下，9年的唑來膦酸組少量增加了嚴(yán)重的和非嚴(yán)重的心律不齊。必須強(qiáng)調(diào)的是，兩組均無ONJ和AFF確診[21]。這個研究提出，超過6年的唑來膦酸治療沒有進(jìn)一步預(yù)期的收益。

男性骨質(zhì)疏松癥記錄中，沒有發(fā)現(xiàn)滿足系統(tǒng)分析的入選標(biāo)準(zhǔn)研究。

2.3利塞膦酸鈉

一個多國參與的利塞膦酸鈉臨床試驗(VERT-MN)，一組為398例患者用每天5 mg利塞膦酸鈉治療3年后停藥1年，另一組361例患者接受安慰劑使用。利塞膦酸鈉組與對照組相比形態(tài)計量學(xué)椎體骨折下降46%(RR0.54，95%CI0.34～0.86)。利塞膦酸鈉組沒有增加非椎體骨折風(fēng)險，利塞膦酸鈉組較對照組股骨頸及腰椎BMD明顯增加(分別為2.32%和2.6%)。利塞膦酸鈉組BTM比治療前水平增加，與對照組沒有區(qū)別[23]。

在一個VERT-MN的延伸試驗中，利塞膦酸鈉(5 mg/d)治療7年組(n=31)，與先安慰劑5年,然后服用利塞膦酸鈉(5 mg/d)2年組對照(n=30)。兩組均中止利塞膦酸鈉治療1年，中止治療1年后，兩組腰椎BMD和股骨頸BMD保持或輕度增加，然而總髖和大轉(zhuǎn)子BMD下降。兩組骨吸收增加程度類似，接近安慰劑組5年時(開始利塞膦酸鈉治療前)水平。這個研究標(biāo)明利塞膦酸鈉累積效果較小，可能是由于它的骨親和力較弱所致。沒有椎體骨折報告，沒有ONJ和AFF報告[24]。

男性骨質(zhì)疏松癥記錄中，沒有發(fā)現(xiàn)滿足系統(tǒng)分析的入選標(biāo)準(zhǔn)研究。

2.4伊班膦酸鈉

排除重復(fù)后，搜索192個結(jié)果，沒有符合系統(tǒng)分析的包含標(biāo)準(zhǔn)研究文獻(xiàn)。

2.5狄諾塞麥

排除重復(fù)后，搜索到450個結(jié)果，1篇文章題目和摘要被復(fù)習(xí)。然而，由于是回顧性設(shè)計所以被排除。

3 問題分析

3.1臨床問題1：患者需要“藥物假期”嗎？

不久前，雙膦酸鹽假期的概念被提出，這些年來得到了廣泛推廣。藥物假期的依據(jù)在于兩點(diǎn)：第一，延長雙膦酸鹽治療沒有額外受益；第二，延長雙膦酸鹽治療可能增加不良事件的發(fā)病率。

當(dāng)阿侖膦酸鈉完成持續(xù)5年治療后，再額外延伸阿侖膦酸鈉5年治療，僅僅在臨床椎體骨折方面顯示療效和額外受益(與5年藥物假期對照)，沒有任何椎體和非椎體形態(tài)學(xué)骨折的受益[14]。同樣地，每年一次的唑來膦酸靜脈滴注3年后，再進(jìn)一步延伸3年治療(與3年的藥物假期對照)，形態(tài)學(xué)椎體骨折風(fēng)險降低，但是，無臨床椎體骨折或任一類型的非椎體骨折減少[20]。然而，阿侖膦酸鈉和唑來膦酸延伸治療似乎僅僅在患者髖部骨折風(fēng)險方面有益，尤其是這些髖部T值<-2.5和老年患者[19,22]。9年唑來膦酸延伸治療沒有得到進(jìn)一步受益[21]。

目前，與雙膦酸鹽和狄諾塞麥關(guān)聯(lián)的ONJ和AFF是主要焦點(diǎn)。ONJ最初報道的是接受大劑量靜脈注射雙膦酸鹽的晚期癌癥患者[25]，不久后被認(rèn)為，以任何方式接受雙膦酸鹽的任何患者都將成為主要關(guān)注問題。然而，缺乏雙膦酸鹽與ONJ相關(guān)性證據(jù)，事實上，上述有關(guān)阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉RCTs實驗已經(jīng)證明不增加風(fēng)險，在接受口服雙膦酸鹽治療的患者ONJ的發(fā)生率大約為1∶10 000到1∶250 000[26]。

長期使用雙膦酸鹽與AFF之間也有聯(lián)系[12]，雙膦酸鹽能顯著抑制骨重塑，這是一種骨骼修復(fù)微損傷的基本過程。最近的一項研究[27]，研究了小梁骨微損傷的差異：①接受雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者;②未經(jīng)治療的骨質(zhì)疏松性骨折(骨折對照)患者;③無骨折(非骨折對照)的健康人。通過使用同步加速器的X射線微CT機(jī)和圖像分析技術(shù), 檢測股骨頭樣本的密度和穿孔體積 (即區(qū)域完整的骨小梁斷裂,歸因于破骨細(xì)胞活動)和微裂隙(即微骨折、30～100 μm長度)。這項研究提示，雙膦酸鹽可以引起微裂隙的積累而減少骨的強(qiáng)度，從而可能導(dǎo)致骨折。

重要的是，已有學(xué)者提出，不間斷的雙膦酸鹽使用是AFF主要的風(fēng)險因素?？赡馨鲮⑺徕c比利塞膦酸鈉高[(RR1.9 (95%可信區(qū)間為1.1～3.3)]，女性比男性高3倍[RR3.1(95%可信區(qū)間1.1～8.4)][28]。然而，不管在骨頭中長期存在多少藥物量，一旦藥物停用后，這種風(fēng)險迅速降低，(在最后一次使用雙膦酸鹽后每年降低70%風(fēng)險)[12]。一項研究回顧了美國食品藥品管理局(FDA)的不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)的報告數(shù)據(jù)顯示，從1996年至2011年，雙膦酸鹽使用和股骨骨折不愈合的相對比率(PRR)為4.51(95%CI3.44～5.92)[29]。瑞典一項研究表明[28]，AFF的相對風(fēng)險隨著雙膦酸鹽持續(xù)時間的增加而增加，在經(jīng)過四年的治療后，達(dá)到126.0(95%CI55.1～288.1)。然而，另一項研究表明[30]，長期雙膦酸鹽使用(即超過4年)與非創(chuàng)傷性股骨轉(zhuǎn)子下骨折的風(fēng)險較低。由于AFF的罕見性，據(jù)統(tǒng)計，每10 000例高危患者中，108例髖部骨折(從300例預(yù)期)和750例其他部位骨折被雙膦酸鹽治療而阻止，而只有3例的轉(zhuǎn)子下骨折是意料之外的[31]。

對絕經(jīng)后婦女使用狄諾塞麥連續(xù)8年治療的1542名患者，進(jìn)行了安全性和有效性分析，結(jié)果只有5例ONJ和1例AFF。所有部位的BMD繼續(xù)增加，所有部位的骨折風(fēng)險仍然很低[11]。

肌肉骨骼疼痛曾被認(rèn)為是雙膦酸鹽引起的副作用。由于它可以在任何治療點(diǎn)出現(xiàn)，因此延長雙膦酸鹽的治療持續(xù)時間與增加它的風(fēng)險沒有特別的關(guān)系[32]。

雙膦酸鹽另一個副作用是心房顫動(AF),主要是The HORIZON PFT提出的[33]。其他的研究[34-36],得出了相互矛盾的結(jié)果：在任何情況下,不確定因果關(guān)系,不存在劑量和治療持續(xù)時間的依賴關(guān)系。

口服雙膦酸鹽的另一個主要擔(dān)憂是食管癌或胃癌。然而,根據(jù)最近的一項系統(tǒng)回顧，在接受雙膦酸鹽治療的男性和女性患者中，沒有增加食管癌或胃癌風(fēng)險的證據(jù)。在一個前瞻性開放隨機(jī)研究中，利塞膦酸鈉顯著降低了鐵蛋白濃度，進(jìn)而引起更高的心血管風(fēng)險，然而,缺乏其因果關(guān)系的證據(jù)。

總之，雙膦酸鹽臨床額外擴(kuò)展治療的安全問題，沒有引起高度重視，因此，關(guān)注雙膦酸鹽的安全性非常重要[37-40]。

3.2臨床問題2：誰是中止治療的對象？合適的藥物假期時長是多少？

第二個需要回答的重要問題是，長期雙膦酸鹽治療后，應(yīng)關(guān)注“藥物假期”的合適患者人群。這個問題的答案應(yīng)該是個性化的,應(yīng)該依據(jù)雙膦酸鹽的長期療效、安全性和特殊病人所存在的骨折風(fēng)險。阿侖膦酸鈉治療超過5年和利塞膦酸鈉、唑來膦酸治療超過3年的所有患者，可以考慮中止治療。沒有對伊班膦酸鈉作任何建議[41]。如果病人治療前或治療期間沒有任何骨折或骨折風(fēng)險很低，骨密度股骨頸T值≥-2.5，年齡< 70歲，沒有引起骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)疾病和服用相關(guān)藥物，增加骨折的風(fēng)險較低，應(yīng)考慮“藥物假期”[41-42]。鑒于FRAX尚未廣泛評估正在接受治療的多數(shù)患者，這個工具不能應(yīng)用于藥物假期判斷[43]。

適當(dāng)?shù)耐Ｋ幤谏胁磺宄?，?yīng)該是個性化的,醫(yī)生應(yīng)該考慮停藥時測量的BMD，以及病人的特點(diǎn)，如年齡、吸煙習(xí)慣和跌倒的風(fēng)險因素。一般情況下，2～3年是一個合理的停藥周期。如果骨吸收標(biāo)志物增加(高于正常的絕經(jīng)前水平以上)，盡管一年期BTM變化與阿侖膦酸鈉停藥后骨折風(fēng)險不相關(guān)，推薦每年測量BTM和恢復(fù)治療[41]。如果停藥時期內(nèi)發(fā)生任何骨折，或者可能出現(xiàn)另一個影響骨密度狀況因素 (如疾病或藥物)，病人應(yīng)該及早重新評估[42-43, 45]。利塞膦酸鈉治療的患者,應(yīng)該考慮較短的“藥物假期”，因為停藥一年以上，可能導(dǎo)致保護(hù)的重大損失[23-24]。

近期，關(guān)于中止狄諾塞麥,提出了一些擔(dān)憂，即停藥后出現(xiàn)臨床椎骨骨折的病例報告，提示可能出現(xiàn)反彈效應(yīng)[46]。最近的一項研究(n=82)表明，狄諾塞麥中止一年后 (治療完成8年后漲幅分別為16.8%和6.2%,與基線比較)，腰椎BMD下降6.7%，髖部下降6.6%。在為期一年的停藥觀察期內(nèi)，8例患者(9.7%)不斷骨折(其中，脊椎7.3%，股骨頸1.2%，橈骨遠(yuǎn)端1.2%)[47]。然而，引起這種反彈現(xiàn)象確切的發(fā)病機(jī)制還不清楚。這些患者的臨床風(fēng)險狀況和管理需要關(guān)注。另外，狄諾塞麥停用后出現(xiàn)高鈣血癥也被報道過[49]。

3.3臨床問題3：誰是重啟治療的對象和藥物？

雙膦酸鹽或狄諾塞麥停用后應(yīng)該重新評估臨床癥狀、新發(fā)骨折和骨折風(fēng)險因素[42, 45]，個性化的考慮每一個患者想法及具體病情；建議測量BMD和BTM[2](尤其是骨吸收標(biāo)記物,如血清CTX)；如果發(fā)生任何新的骨折，BMD下降(股骨頸T值≤-2.5)，可以重新開始抗骨質(zhì)疏松治療[42-45]。青壯年人骨吸收標(biāo)志物升高，盡管在參考范圍之內(nèi)，可以及時恢復(fù)治療[2]。

如果已經(jīng)決定治療的重啟,選擇包括雙膦酸鹽、狄諾塞麥[51-53](狄諾塞麥引起更大的BMD收益和BTM抑制[51-52])、特立帕肽[53]、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)[53]、雷奈酸鍶[54]或絕經(jīng)后激素治療(MHT)[55]。迄今為止，還沒有一個重啟雙膦酸鹽抗骨折療效治療后，接下來進(jìn)行“藥物假期”的試驗研究。此外,沒有持續(xù)超過十年的雙膦酸鹽試驗,而且沒有查詢到，經(jīng)過3年到5年的雙膦酸鹽治療改換為其他療法的研究。因此,重啟治療應(yīng)該個體化，考慮病人的狀況，雙膦酸鹽治療的持續(xù)時間，其他抗骨質(zhì)疏松藥物療效和安全性的特點(diǎn)[1-2, 51-55]。因為這種疾病是一種終身疾病，所以，為任何一個骨質(zhì)疏松癥患者,設(shè)計一個長期的治療計劃是非常重要的。按照國際骨質(zhì)疏松基金會科學(xué)顧問委員會的權(quán)威推薦，選擇藥物順序為，更強(qiáng)的同級別的雙膦酸鹽，然后選擇注射抗骨吸收雙膦酸鹽[57]，或者選擇同化激素類藥物。應(yīng)用特立帕肽治療后，應(yīng)該選擇抗骨吸收藥物，以便維持特立帕肽的治療效果[53, 57]。

4 結(jié)果

系統(tǒng)地回顧了有關(guān)中止雙膦酸鹽對骨折風(fēng)險影響的現(xiàn)有數(shù)據(jù),以及其可能降低不良反應(yīng)風(fēng)險的益處，制定了以下雙膦酸鹽藥物假期的建議:

4.1藥物假期的最佳患者人群

個性化的方案，應(yīng)該考慮雙膦酸鹽的長期療效，以及它們的安全性與特殊病人骨折風(fēng)險。患者治療前或治療期間沒有骨折，患者的骨折風(fēng)險很低，股骨頸T值≥-2.5，年齡< 70歲，沒有引起骨質(zhì)疏松的相關(guān)疾病，不存在骨折風(fēng)險增加，可以考慮“藥物假期”。

4.2最佳的藥物假期時長

同樣的,應(yīng)該個性化的制定藥物假期最佳時長。應(yīng)該一并考慮病人的特征，包括患者的年齡和跌倒史，并尊重病人選擇權(quán)和知情權(quán)。一般來說，2～3年是一個合理的藥物假期，服用利塞膦酸鈉的患者應(yīng)該考慮短期(1年)藥物假期。但是，在藥物假期期間，任何病人發(fā)生一個新的骨折，強(qiáng)烈建議重新檢查BMD，化驗BTM，應(yīng)該立即重新評估或重啟治療。

4.3選擇重啟治療的藥物

藥物假期后，雙膦酸鹽和其它抗骨質(zhì)疏松藥物包括狄諾塞麥，特立帕肽， SERMs，MHT和雷奈酸鍶，可以重新選擇應(yīng)用。重啟治療或者發(fā)生骨質(zhì)疏松性重要事件之后(如新發(fā)骨折, BMD突然下降)，應(yīng)該為每位抗骨質(zhì)疏松治療的患者制定一個個性化的長期治療方案。

5 立場聲明-結(jié)論

5.1制定個性化的治療方案時，應(yīng)該考慮到雙膦酸鹽的長期療效，以及它們的安全性與特殊病人的骨折風(fēng)險。

5.2阿侖膦酸鈉治療超過5年，利塞膦酸鈉、唑來膦酸治療超過3年的所有患者，可以考慮中止雙膦酸鹽治療。

5.3鑒于有限的證據(jù),沒有強(qiáng)烈的推薦伊班膦酸鈉和狄諾塞麥。

5.4雙膦酸鹽停藥1～3年后的病人應(yīng)該被重新評估，恢復(fù)治療取決于發(fā)生新的骨折、骨質(zhì)疏松的危險因素和BMD的狀況。

5.5由于狄諾塞麥停藥后,可能會有骨折的“反彈效應(yīng)”，故建議謹(jǐn)慎停藥。

5.6一個“藥物假期”后可以考慮重啟治療，可選用雙膦酸鹽以及其它抗骨質(zhì)疏松治療的藥物,包括狄諾塞麥，特立帕肽， SERMs，MHT和雷奈酸鍶等。