在皮膚學(xué)科指南中應(yīng)用GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度評(píng)價(jià)系統(tǒng)的意義

劉海波 劉芳 桑紅

210002南京總醫(yī)院皮膚科

國(guó)內(nèi)外的臨床實(shí)踐指南中，存在多種關(guān)于證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，這些評(píng)價(jià)系統(tǒng)各異，標(biāo)準(zhǔn)不一[1]。為解決該問(wèn)題，多個(gè)國(guó)家和組織包括WHO在2000年成立的“推薦分級(jí)評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估（grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）”工作組于2004年推出了GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度評(píng)價(jià)系統(tǒng)[2]。相比其他評(píng)價(jià)系統(tǒng)，GRADE系統(tǒng)具有合理性、規(guī)范性、透明性等優(yōu)點(diǎn)[1，3]，已被包括WHO在內(nèi)的一百多個(gè)組織或協(xié)會(huì)采用，成為各國(guó)指南制定的標(biāo)準(zhǔn)。2009年[4]和2013年[5]頒布的“歐洲蕁麻疹診療指南”中均采用了GRADE系統(tǒng)對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)，2009版中，對(duì)二代抗組胺藥物反應(yīng)欠佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者劑量增加至4倍的方案證據(jù)質(zhì)量為低，推薦強(qiáng)度為弱推薦；而2013版中，該方案已變?yōu)閺?qiáng)推薦。這兩版指南中，證據(jù)質(zhì)量是如何判定的？證據(jù)質(zhì)量為低的意義是什么？強(qiáng)弱推薦對(duì)患者、醫(yī)生以及政策制定者分別意味著什么？又是由什么因素決定的呢？回答這些問(wèn)題必須要理解GRADE系統(tǒng)。GRADE系統(tǒng)在國(guó)內(nèi)指南的制定中已有應(yīng)用[6?8]，但尚處于起步階段，皮膚科領(lǐng)域頒布的指南中，尚未采用GRADE系統(tǒng)。本文擬介紹GRADE系統(tǒng)，以期未來(lái)皮膚科制定指南能應(yīng)用該系統(tǒng)，提高指南的指導(dǎo)性。

一、國(guó)內(nèi)外指南現(xiàn)狀

近年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)表了多種常見疾病的診療指南[9?11]。應(yīng)用指南研究與評(píng)價(jià)工具AGREE（appraisal of guidelines for research and evaluation）[12]對(duì)一些指南質(zhì)量評(píng)估發(fā)現(xiàn)，中文指南的質(zhì)量盡管逐年上升，但在AGREE包括的6個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)（范圍與目的、參與的人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、表達(dá)的清晰性、應(yīng)用性、獨(dú)立性）方面均低于國(guó)際平均水平[13]。目前中文指南存在的問(wèn)題主要有未注重在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)以及評(píng)審，未說(shuō)明決策制定過(guò)程及使用的共識(shí)方法、未對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)（GRADE分級(jí)）、未說(shuō)明利益沖突的處理方法等。另外，我國(guó)在患者指南制定方面仍是空白。

國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（guideline international network，GIN）已經(jīng)建立了全球最大的國(guó)際指南數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2017年10月，已收錄了來(lái)自88個(gè)國(guó)家的6 423部指南。國(guó)外指南在制定的方法學(xué)上遠(yuǎn)較我國(guó)規(guī)范、合理。2011年，美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院發(fā)布了制定指南應(yīng)該遵循的6大原則[14]；2012年，國(guó)際指南聯(lián)盟在《國(guó)際指南聯(lián)盟：邁向臨床實(shí)踐指南制定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)》一文中明確提出了高質(zhì)量臨床實(shí)踐指南應(yīng)遵循的11條標(biāo)準(zhǔn)[15]。NICE（national institute for health and care excellence）[16]和WHO[17]也對(duì)指南制定的方法和流程做過(guò)多次更新。GIN于2012年推出了第一部患者指南制定手冊(cè)，并在2015年進(jìn)行了更新[18]?；颊咧改现饕槍?duì)患者和非專業(yè)人群。以美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensivecancernetwork，NCCN）為代表的多個(gè)機(jī)構(gòu)已開始連續(xù)發(fā)布患者指南，它能夠在一定程度上促進(jìn)醫(yī)患溝通和共同決策[18]。2014年，專門針對(duì)指南的注冊(cè)機(jī)構(gòu)國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)正式啟動(dòng)，極大地促進(jìn)了指南制定過(guò)程的科學(xué)化和透明化[19]。

二、GRADE系統(tǒng)

國(guó)外指南一個(gè)顯著的特點(diǎn)是對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行了分級(jí)和展示。目前多數(shù)分級(jí)系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量根據(jù)研究類型分為3級(jí)至6級(jí)不等，例如Ⅰ級(jí)到Ⅳ級(jí)證據(jù)，將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）視為Ⅰ級(jí)證據(jù)，推薦強(qiáng)度也分為3級(jí)至5級(jí)不等。這些系統(tǒng)晦澀難解，且存在諸多問(wèn)題，如不同RCT實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)相差甚大，有的RCT結(jié)果非常不可靠。GRADE系統(tǒng)是一個(gè)全新的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，它根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)存在的相關(guān)研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量再評(píng)價(jià)，將證據(jù)質(zhì)量根據(jù)結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值的可靠程度進(jìn)行分級(jí)，避免見到RCT就認(rèn)為是高級(jí)別證據(jù)或見到觀察性研究就認(rèn)為是低級(jí)別證據(jù)的錯(cuò)誤。另外，GRADE系統(tǒng)也為指南中如何進(jìn)行推薦強(qiáng)度分級(jí)提供了一種系統(tǒng)的方法。GRADE系統(tǒng)于2003年被引入《WHO指南制定手冊(cè)》[3]，明確定義了證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度及證據(jù)的升降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，注重患者的選擇意愿及就推薦強(qiáng)度的強(qiáng)弱進(jìn)行詮釋等。利用GRADE系統(tǒng)制定指南[20]，首先從明確問(wèn)題開始。例如，對(duì)二代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物療效不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，增加劑量至4倍的方案與其他方案相比，在改善瘙癢、生活質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度方面有何優(yōu)勢(shì)？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，先將改善瘙癢、生活質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度等結(jié)局指標(biāo)分為關(guān)鍵性與非關(guān)鍵性兩類[20]。其次，收集證據(jù)和形成效應(yīng)估計(jì)，經(jīng)檢索納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，通過(guò)這些研究的數(shù)據(jù)綜合得出每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)估計(jì)值及該估計(jì)值的可信區(qū)間，然后對(duì)證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，納入的研究類型為決定證據(jù)質(zhì)量的重要因素[20]，RCT被定為高質(zhì)量證據(jù)，5種因素可導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量下降；觀察性研究被定為低質(zhì)量證據(jù)，3種因素可提高證據(jù)質(zhì)量[3，20]。根據(jù)研究的升降級(jí)因素可在GRADEpro軟件中對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。總的證據(jù)質(zhì)量應(yīng)基于關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量而不是非關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)[20]，即如果生活質(zhì)量是關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)，其證據(jù)質(zhì)量為極低時(shí)，則總的證據(jù)質(zhì)量為極低，而非參考非關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)如瘙癢的證據(jù)質(zhì)量。如有不止一個(gè)關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)，則總的證據(jù)質(zhì)量取決于關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)中證據(jù)質(zhì)量最低的評(píng)級(jí)。最后，綜合考慮利弊平衡、患者價(jià)值觀和選擇意愿、資源配置以及證據(jù)質(zhì)量四個(gè)方面的因素來(lái)決定推薦的方向和強(qiáng)度[3]。

三、基于GRADE系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

以前文所述增加抗組胺藥物劑量至4倍的方案治療慢性自發(fā)性蕁麻疹為例，對(duì)證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)。假設(shè)經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)5個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，通過(guò)Meta分析，合并結(jié)果后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出“來(lái)自高質(zhì)量RCT的Meta分析結(jié)果顯示，增加劑量方案比其他方案在改善生活質(zhì)量方面好”，開始被定為高質(zhì)量證據(jù)。以下5種因素可導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量下降：①研究局限性：研究在分配隱藏方面存在嚴(yán)重問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚；②不精確：5個(gè)RCT樣本量未達(dá)到最佳信息量（optimal information size）[21]，合并效應(yīng)量的可信區(qū)間較寬，精確性較差；③結(jié)果不一致：5個(gè)RCT的效應(yīng)大小和方向有不同程度差異，結(jié)果間存在異質(zhì)性；④間接證據(jù)：關(guān)注的是生活質(zhì)量指標(biāo)，而5個(gè)RCT只報(bào)道了癥狀緩解情況，則對(duì)結(jié)論的信心因間接性而降低；⑤發(fā)表偏倚：5個(gè)RCT全部或部分由企業(yè)贊助，有陰性結(jié)果的研究未發(fā)表，存在發(fā)表偏倚可能。使用GRADE系統(tǒng)綜合這5個(gè)方面的因素[20]對(duì)證據(jù)質(zhì)量重新評(píng)價(jià)后，可能會(huì)得出證據(jù)質(zhì)量為低甚至極低的結(jié)論。對(duì)于觀察性研究的證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，則可能會(huì)因?yàn)棰傩?yīng)量大，②存在劑量-反應(yīng)關(guān)系和③所有混雜或其他偏倚因素增加我們對(duì)效應(yīng)估計(jì)值的信心這3個(gè)因素的影響，由低質(zhì)量上升為高質(zhì)量證據(jù)[22]。因此，由GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量是十分必要的，對(duì)證據(jù)質(zhì)量認(rèn)識(shí)不足，可能導(dǎo)致指南推薦不當(dāng)。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四類，高級(jí)質(zhì)量（high）：非常確信真實(shí)的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計(jì)值；中級(jí)質(zhì)量（moderate）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值有中等程度的信心，真實(shí)值有可能接近估計(jì)值，但仍存在二者大不相同的可能性；低級(jí)質(zhì)量（low）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值的確信程度有限，真實(shí)值可能與估計(jì)值大不相同；極低質(zhì)量（very low）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值幾乎沒(méi)有信心，真實(shí)值很可能與估計(jì)值大不相同[23]。

四、基于GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度分級(jí)

GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度只有強(qiáng)推薦和弱推薦兩級(jí)，這兩級(jí)推薦強(qiáng)度對(duì)患者、臨床醫(yī)生和政策制定者的意義GRADE工作組也提供了明確的指導(dǎo)意見[24]。GRADE工作組建議指南制定者敘述時(shí)可使用“We recommend”和“We suggest”來(lái)分別表達(dá)“強(qiáng)”和“弱”推薦[25]，前文提到的2009版[4]和2013版[5]歐洲蕁麻疹診療指南采用了這種表達(dá)方式。推薦強(qiáng)度分級(jí)要綜合考慮4個(gè)關(guān)鍵因素：利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價(jià)值觀和選擇意愿以及資源配置[24]。以使用奧司他韋治療H5N1禽流感患者為例，展示如何給出推薦強(qiáng)度：①利弊平衡：對(duì)使用奧司他韋的獲益并不是很確定，因?yàn)槎鄠€(gè)重要或關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)沒(méi)有觀察；②證據(jù)質(zhì)量：極低；③價(jià)值觀和選擇意愿：考慮到H5N1禽流感的高死亡率以及奧司他韋較低的不良反應(yīng)，所有患者可能都愿意接受治療；④成本（資源配置）：考慮到H5N1禽流感零星散發(fā)的特點(diǎn)，價(jià)格可以接受。綜合這4個(gè)方面因素，給出弱推薦的可能性較大。對(duì)臨床醫(yī)生而言，弱推薦的意義為“你應(yīng)該認(rèn)識(shí)到不同的治療選擇在不同患者身上都有其合理性，你應(yīng)該幫助每個(gè)患者做出符合他或她本人價(jià)值觀和選擇意愿的處理決定”。但是，不同專家給出的推薦強(qiáng)度意見可能不一致，如有的專家可能考慮到價(jià)值觀和選擇意愿方面，由于H5N1禽流感的高死亡率及所有患者均可能愿意接受治療，則給出強(qiáng)推薦的建議。在這種情況下，則需指南委員會(huì)成員討論或者投票來(lái)決定推薦強(qiáng)度。

五、結(jié)語(yǔ)

GRADE系統(tǒng)提供了一套規(guī)范的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度分級(jí)體系，它對(duì)證據(jù)質(zhì)量升降級(jí)的因素做了詳細(xì)的解釋，也對(duì)如何從證據(jù)到質(zhì)量做了明確的定義[20，24]。首先需理解GRADE系統(tǒng)，我們才能理解歐洲蕁麻疹診療指南中證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度是如何判定的以及它們所代表的意義。在指南中給出證據(jù)質(zhì)量對(duì)未來(lái)的研究還有一定的啟發(fā)性。如2009版歐洲蕁麻疹指南中，增加至4倍劑量的抗組胺藥物方案應(yīng)用于反應(yīng)不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，為低質(zhì)量證據(jù)。正是基于這一點(diǎn)，后續(xù)研究者針對(duì)該方案設(shè)計(jì)了一系列RCT研究[5]，由于新的研究加入，其證據(jù)質(zhì)量發(fā)生了變化，相應(yīng)的推薦強(qiáng)度也發(fā)生了變化。因此，在2013版本中將該方案的推薦強(qiáng)度由原來(lái)的弱推薦提高至強(qiáng)推薦[4?5]。國(guó)內(nèi)，北京大學(xué)第三醫(yī)院曾在GRADE中國(guó)中心的幫助下制定并發(fā)表了基于GRADE系統(tǒng)的指南[6，26]，因其制定過(guò)程規(guī)范而被美國(guó)國(guó)家指南文庫(kù)收錄。皮膚科醫(yī)生也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到在指南中應(yīng)用GRADE系統(tǒng)的必要性和重要性，并積極與GRADE中國(guó)中心、AGREE工作組、GIN等國(guó)內(nèi)外組織合作，制訂質(zhì)量更高的指南。