2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變易感基因多態(tài)性的研究進展

李 媛，譚 薇

(1.遵義醫(yī)學(xué)院 研究生院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 眼科，貴州 遵義 563002)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)是全世界常見的致盲性眼病之一，其發(fā)病率和致盲率常年呈遞增式發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶途徑、醛糖還原酶途徑、非酶性糖基化作用、血管舒張性前列腺素產(chǎn)物等在2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Type 2 Diabetic retinopathy，T2DR)的發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用，并且這已經(jīng)在國內(nèi)外達成共識。但T2DR的發(fā)病機制仍處在研究之中，近年許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)DR的發(fā)病呈現(xiàn)家族聚集性與地域集中性趨勢，并通過大量臨床實驗證明了T2DR的發(fā)病存在基因多態(tài)性，隨著研究的進展，很多基因已經(jīng)被證實與T2DR的發(fā)展存在相關(guān)性，現(xiàn)將與其發(fā)病有關(guān)的基因多態(tài)性進行扼要綜述。

1 血管內(nèi)皮生長因子基因

人血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是眼內(nèi)新生血管生成和視網(wǎng)膜缺血發(fā)生的一個重要載體，已經(jīng)證實VEGF基因多態(tài)性和DR發(fā)病之間的聯(lián)系，但其具體發(fā)病機制仍不十分明確；有研究證明其發(fā)揮生物學(xué)作用是通過蛋白激酶C途徑實現(xiàn)的，發(fā)病過程中VEGF及其mRNA過度表達可以降低血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接蛋白的表達，從而促進內(nèi)皮細胞的增長，進一步使血管通透性改變和細胞外基質(zhì)發(fā)生變化，最終在視網(wǎng)膜生成新生血管，且新生血管數(shù)目與VEGF的濃度密切相關(guān)。

在國內(nèi)的研究中， Yuan等[1]在研究中國漢族2型糖尿病并發(fā)NPDR的患者中發(fā)現(xiàn)，NPDR患者與啟動子區(qū)域的VEGF-460 C / T基因多態(tài)性密切相關(guān)，而與PDR患者相關(guān)性不大。同樣，范曉慧[2]研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶VEGF基因C/A+A/A基因型的糖尿病患者相比攜帶C/C基因型的糖尿病患者并發(fā)DR的可能性大大增加。在國外的研究中， Naka-mura等[3]研究中發(fā)現(xiàn)在日本人群中VEGF基因啟動子區(qū)-2578處的A等位基因可以通過增加眼內(nèi)VEGF基因表達從而使PDR的發(fā)生率增加。2016年Asmaa Kamal等[4]首次研究得出在埃及人中VEGF -634 C基因多態(tài)性和PDR患者之間的關(guān)系：VEGF5'非翻譯區(qū)-634 C段的基因多態(tài)性是T2DR的有害因子，攜帶有此基因的糖尿病患者并發(fā)PDR的概率更高。而Shahin等[5]則研究發(fā)現(xiàn)埃及人口中2型糖尿病史超過20年并且并發(fā)DR的患者有更高頻率的多態(tài)性基因型2578 C / A，他們的研究似乎可以解釋為什么不是所有的糖尿病患者都會并發(fā)DR，并且同一基因不同的基因型在不同地區(qū)人群中患病率也不同。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)基因的基因型包括，II型：490bp；DD型：190bp；ID型：490bp/190bp。ACE基因廣泛存在于心腦血管系統(tǒng)中，ACE活性增高，可以使血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)的生成及緩激肽的滅活增加，AngⅡ通過結(jié)合相應(yīng)受體，介導(dǎo)腎素原的分泌并參與控制視網(wǎng)膜血液循環(huán)，還可通過直接或間接地上調(diào)VEGF水平，使結(jié)締組織生長因子表達增多，纖維增殖增加，參與PDR的發(fā)生發(fā)展。

有研究發(fā)現(xiàn)[6]T2DR患者血漿中有高水平的ACE基因DD型表達，由此推斷此類患者血漿中高表達的DD型ACE基因可能促進了眼底增生性病變的發(fā)生。Meng等[7]第一次在研究中發(fā)現(xiàn)ACE2基因rs2074192和rs714205兩個位點與中國北方女性2型糖尿病患者并發(fā)DR的相關(guān)性，其中rs2074192上的次要純合子基因型可以降低中國女性2型糖尿病患者PDR的發(fā)病概率。Matsumoto等[8]研究發(fā)現(xiàn)在未并發(fā)糖尿病腎病的2型糖尿病患者人群中均會出現(xiàn)D等位基因和DD基因型的高表達，由此推斷此基因型也許是T2DR的致病危險因子，但在對日本地區(qū)及歐美地區(qū)T2DR的探索中卻未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。在國內(nèi)的研究中，許嵐等[9]研究認為糖尿病病程及ACE基因DD型可作為發(fā)生DR的獨立危險因子，而其他學(xué)者對北方人群和南方人群分別做了研究，卻發(fā)現(xiàn)ACE基因多態(tài)性與DR的相關(guān)性很小。由此可以得出在某些地區(qū)人群中ACE有促進PDR發(fā)生發(fā)展的作用，而ACE2作用下的部分產(chǎn)物則有保護視網(wǎng)膜，抑制DR加重的作用。

3 促紅細胞生成素基因

促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO)基因在正常人體內(nèi)有維持和促進紅細胞發(fā)揮正常生理功能的作用。視網(wǎng)膜是人體中新陳代謝最活躍的組織之一，其對氧含量的變化高度靈敏，缺氧是刺激眼內(nèi)EPO產(chǎn)生的直接誘因。有研究認為PDR的發(fā)生主要發(fā)生在進行性視網(wǎng)膜缺血后產(chǎn)生增加的缺氧誘導(dǎo)型血管內(nèi)皮生長因子的表達，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管增生和滲透性增加。由此我們可以推斷EPO可能是DR發(fā)病過程中的保護因子。

Junk等[10]在試驗中通過向大鼠玻璃體內(nèi)注入可溶性促紅細胞生成素受體(Erythropoietin Receptor,EPO-R)，驗證分析得出EPO-R可加重視網(wǎng)膜缺血性損傷，Rosenbaum等[11]則研究得出EPO對缺血造成的視網(wǎng)膜病變具有保護作用，結(jié)合兩者的實驗可以推論得出EPO/EPO-R是一個內(nèi)源性的神經(jīng)元保護系統(tǒng)。Song等[12]在2014年首次研究中國漢族人EPO基因與T2DR的關(guān)系中得出EPO基因多態(tài)性對DR和PDR的保護作用，尤其是證明了EPO基因rs507392和rs551238兩個位點的CC基因型可以減輕中國漢族人2型糖尿病病人患DR和PDR的風(fēng)險，從而證實EPO在T2DR的發(fā)病機制過程中對視網(wǎng)膜的保護作用。在2016年[13]又有人在研究中國漢族人群EPO基因多態(tài)性與DR的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)EPO基因三個位點與DR風(fēng)險增加有顯著的相關(guān)性：rs507392 C等位基因攜帶者，rs1617640 G等位基因攜帶者和rs551238 C等位基因攜帶者的DR風(fēng)險較高，表明3個基因多態(tài)性位點的變異與DR風(fēng)險增加相關(guān)。除了國內(nèi)的研究，國外也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[14]在澳大利亞南部地區(qū)的人群中EPO的rs507392 CC基因型、rs1617640 GG基因型和rs551238 CC基因型與DR存在相關(guān)性。但目前EPO基因變異體的生物學(xué)作用機制仍在研究中。

4 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體基因

在人類內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞等表面都有晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 (Advanced glycosylation end product-specific receptor,RAGE) 基因的表達?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一種參與細胞基質(zhì)構(gòu)建的關(guān)鍵酶類，MMP與糖尿病患者視網(wǎng)膜血管微血管的滲漏有關(guān)，RAGE通過與糖基化終末產(chǎn)物(AGE)結(jié)合影響VEGF等細胞因子的表達，間接調(diào)節(jié)MMP的表達，從而對血管新生及血管滲漏起調(diào)節(jié)作用。

有研究發(fā)現(xiàn)[15]并發(fā)T2DR的糖尿病患者體內(nèi)血清可溶性RAGE (soluble RAGE，sRAGE)含量較正常人明顯下降，故猜測sRAGE是DR發(fā)展的內(nèi)源性保護因子。在機體處于血糖正常狀態(tài)下，RAGE呈低水平表達，當(dāng)機體處于高血糖、氧化應(yīng)激等情況下，細胞表面的RAGE 表達顯著升高。許多研究[16]已經(jīng)研究證實了RAGE基因多態(tài)性與T2DR之間的關(guān)聯(lián)，但是這些相關(guān)研究的結(jié)果不統(tǒng)一甚至相互矛盾。同種族分布在不同地域人群中RAGE基因多態(tài)性也具有不同的分布特點，例如在亞洲印第安人[17-18]和亞洲中國人[17]的T2DR患者中均發(fā)現(xiàn)與RAGE基因的Gly82Ser多態(tài)性之間有顯著關(guān)聯(lián)，然而，在馬來西亞[19]和日本[20]人口中卻發(fā)現(xiàn)Gly82Ser、1704G / T和2184A / G多態(tài)性與T2DR之間并沒有顯著相關(guān)性，除此之外還發(fā)現(xiàn)[21]漢族2型糖尿病患者RAGE基因的2184A / G多態(tài)性與的T2DR相關(guān)性不大。RAGE在T2DR的發(fā)病機制中的作用是否利大于弊，二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)能否作為將來在DR發(fā)病中的抗炎因子發(fā)揮保護作用，這些是我們將來需要解決的問題。

5 醛糖還原酶基因

醛糖還原酶 (Aldose Reductase,AR) 基因是葡萄糖代謝多元醇通路上的限速酶，已有研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝多元醇通路與糖尿病微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)有關(guān)。AR通過催化葡萄糖轉(zhuǎn)化成山梨糖醇，最終可導(dǎo)致血管和血流動力學(xué)改變，隨著山梨糖醇積累、氧化損傷、PKC激活，最后導(dǎo)致DR的發(fā)生。許多學(xué)者認為AR活性增高是引起多種糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的原因之一[22]，目前人們已經(jīng)將多種AR抑制劑運用于治療糖尿病的多種慢性并發(fā)癥，且臨床治療效果明顯[23]。

Kao等[24]研究發(fā)現(xiàn)AR基因上游啟動區(qū)-106 C/T堿基突變時,攜帶C等位基因的糖尿病患者有很大的可能性并發(fā)T2DR。也有人[25-28]在對中國北方漢族、日本、巴西及美國的2型糖尿病患者的研究中均發(fā)現(xiàn)- 106C/T 的CC基因型與DR的易感性相關(guān)。任珉等[29]則研究發(fā)現(xiàn)攜帶CC基因型和C等位基因的2型糖尿病患者與CT/TT基因型和T等位基因的2型糖尿病患者相比并發(fā)T2DR的可能性大大增加。2010年澳大利亞學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)AR基因中rs9640883 位點與T2DR有很高的相關(guān)性。然而Heesom等[30]在對白種英國人的AR基因多態(tài)性研究中則發(fā)現(xiàn)Z+2等位基因在T2DR的發(fā)病過程中可能發(fā)揮抑制作用，對DR患者的視網(wǎng)膜具有保護作用，這與以往的研究發(fā)現(xiàn)AR基因是T2DR的易感基因是不同的，但是這點恰好很好的解釋了AR基因在T2DR發(fā)病中的多樣性。

6 維生素D受體基因

很多人研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清維生素D水平在初期即有減少的現(xiàn)象[31]，且減少的維生素D水平與動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病眼病等微血管并發(fā)癥明顯相關(guān)。維生素D有抗炎、抗氧化和抑制血管平滑肌增生及抗血管增值作用,其在包含視網(wǎng)膜在內(nèi)的人體組織和器官中廣泛表達[32]。因此我們推斷維生素D可能在DR的發(fā)病過程中對視網(wǎng)膜具有保護的作用，維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)基因可能是DR發(fā)病過程中的保護基因。

Zhong等[33]發(fā)現(xiàn)T2DR的患病率與糖尿病患者的病程、收縮壓、糖化血紅蛋白和VDR rs2228570 T等位基因明顯相關(guān)，VDR的 rs2228570基因位點可能是漢族T2DR良好的候選生物標(biāo)志物。Bucan等[34]研究得出，攜帶VDR中的bb基因型可大大增加2型糖尿病患者并發(fā)DR的風(fēng)險。Hong等[35]研究發(fā)現(xiàn)韓國人VDR基因中的Bsm1多態(tài)性可用作易感性標(biāo)記物來預(yù)測發(fā)生2型糖尿病并發(fā)癥的概率。侯麗君等[36]發(fā)現(xiàn)中國山東泰安及周邊地區(qū)漢族人VDR基因FokI的基因型有FF、Ff、ff 3種，且DR發(fā)生率分別為45.45%、54.05%、70.90%，其研究提示VDR基因的FokI 多態(tài)性與T2DR發(fā)病有明顯相關(guān)性。朱燕妮等[37]還發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期給予活性維生素D3(骨化三醇)補充治療，可大大降低T2DR的發(fā)病率。臨床追蹤發(fā)現(xiàn)年齡50歲以上人群開始逐漸出現(xiàn)低鈣血癥，絕經(jīng)后婦女也開始并發(fā)低鈣血癥，年齡及雌激素含量的改變與體內(nèi)維生素D的水平的改變是否對VDR與T2DR的研究產(chǎn)生干擾，或者三者之間是否存在機制通路的聯(lián)系，這些問題仍值得思考。

7 一氧化氮合酶基因

一氧化氮合酶 ( nitric oxide synthase，NOS)是一氧化氮(NO)合成的關(guān)鍵酶，NO是一種重要的血管活性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜微血管的血流動力，維持視網(wǎng)膜血管的張力，使血管擴張，阻止白細胞和血小板侵犯血管壁，保護血管內(nèi)皮細胞。同時NOS與DR發(fā)病過程中毛細血管的閉塞、內(nèi)皮細胞增殖中細胞的凋亡以及基底膜的增厚也有高度相關(guān)性。高血糖的內(nèi)環(huán)境[38]通過破壞內(nèi)皮細胞型一氧化氮合酶(eNOS)，引起通過視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞來維護的血液-視網(wǎng)膜屏障(iBRB)的破壞，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細胞受損，引起DR等一些微血管并發(fā)癥的發(fā)生。

Ezzidi等[39]發(fā)現(xiàn)，eNOS基因T-786C的多態(tài)性與T2DR病程的發(fā)展密切相關(guān)。Matsumoto等[40]報導(dǎo)了在日本人群中，PDR組患者中NOS的D等位基因表達頻率較T2DR組和非DR組均顯著升高。Chen等[41]對北非人內(nèi)皮細胞型eNOS基因中4a/b和G894T基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)缺失/ 插入4a/b基因多態(tài)性的b/b基因型使T2DR發(fā)病風(fēng)險增加了2.4倍。Cilensek等[42]則發(fā)現(xiàn)4a/b基因多態(tài)性與高加索人T2DR的發(fā)生明顯相關(guān)。Ma等人[43]在一項Meta分析中總結(jié)出eNOS-4b / a基因多態(tài)性與中國人患T2DR之間有顯著相關(guān)性，而與非亞洲人無顯著相關(guān)性。同時在巴西白種人、印度人群中[44-45]也未發(fā)現(xiàn)eNOS基因型與T2DR發(fā)生存在相關(guān)性。能否通過應(yīng)用NOS制劑來預(yù)防、控制T2DR的發(fā)展，目前臨床上研究甚少；或者能否將NOS應(yīng)用于其他視網(wǎng)膜疾病的防控，這一點也需要我們來解決。

8 展望

T2DR的發(fā)病涉及多種因素，除了前面提到的多種相關(guān)性基因外，目前多項研究證明了維甲酸 X-γ 受體基因、對氧磷酶1(PON1)基因、TNF基因、脂蛋白A基因、細胞黏附分子-1(ICAM-1)基因、血小板粘合素α2β1基因、脂蛋白A基因、β-腎上腺素能受體基因等的基因多態(tài)性均與T2DR有不同程度的相關(guān)性。

基于現(xiàn)有研究，優(yōu)化對DR的治療應(yīng)同時解決對血糖水平、血壓和血脂的控制，此外使用非諾貝特、沙坦類和他汀類藥物等的特定治療對DR的防治也十分有必要[46]。鑒于T2DR的發(fā)生可能是多基因作用的結(jié)果，明確T2DR的致病基因與具體發(fā)病機制，從根本上明確該病的治療方式，或者從根本上在早期預(yù)防該病變的發(fā)生對于改善糖尿病患者的生活質(zhì)量都是及其必要的。通過綜述T2DM相關(guān)的基因多態(tài)性，可以為個體化治療提供相應(yīng)依據(jù)，為該病的防治提供理論依據(jù)，為其預(yù)防及個體化治療提供新思路。

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